195510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo[1,2-a]azepinon-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 510 2 Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képlett! új pirrolo[l ,2-a]azepinon-származékok, gyógyászati szempontból elfogadható sóik, valamint azon gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek ezeket a vegyületeket tartalmazzák. Az (I) általános képletben R3 hidrogénatomot vagy halogénatomot képvisel; és A) R fenil-tio-csoportot képvisel, emellett Rí ésR2 heterociklusos gyűrűt alkot azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódik, és ez a heterociklusos gyűrű olyan piperazingyűrű, amely helyettesítve van egy alkil- vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoporttal, illetve olyan fenil-(l—2 szénatomos)-alkil-csoporttal, amelynek a fenilgyűrííje egy halogénatommal, alkil-, trifluor-metil-, karboxil- vagy alkil-oxikarbonil-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet; vagy B) R olyan rendcsoportot képvisel, amely adott cselben helyettesítve lehet egy hidroxil- vagy alkil-oxi-csoporttal és Rí ésR2 együttesen azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, egy olyan piperazin- vagy homopiperazin-gyfírűt alkot, amely a nitrogénatomon egy 2-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoportot, 2-4 szénatomos alkendcsoportot, 2-4 szénatomos alkinilcsoportot vagy a fenilgyűrűn egy halogénatommal, alkilcsoporttal, cianocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy alkil-oxi-karbonil-csoporttal adott esetben helyettesített fenil-(l—2 szénatomos)-alkilcsoportot tartalmaz. Az eddigiek során vagy a következőkben említett alkilcsoportok, valamint alkil-részek 1—4 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncot alkotnak minden olyan esetben, amikor az ettől való eltérést külön nem említjük meg. Hasonló szerkezetű vegyületekről nincs tudomásunk. Találmányunk új szerkezetű vegyületek előállítására irányul. A Chem. Bér. 112, 384 (1979) közleményben a (II) általános képlettel analóg szerkezetű vegyületeket ismertetnek, de ezek átalakítására nincs utalás. A találmányaink szerint az előbbiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületeket — azoknak a vegyületeknek a kivételével, amelyeknek a képletében Rí és R2 együttesen azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, egy olyan piperazin vagy homopiperazincsoportot képvisel, amely egy 2—4 szénatomos hidroxialkil-csoporttal, 2-4 szénatomos alkinilcsoporttal, illetve cianocsoporttal vagy karboxicsoporttal szubsztituált fenil-(l—2 szénatomos)alkil-csoporttal van helyettesítve - a (II) általános képletű vegyületek átalakításával lehet előállítani. A (II) általános képletben: — R és R3 jelentése az előbbiekben meghatározott; és — Rj és R2 az előbbiekben meghatározott jelentésű, azzal a feltétellel, hogy Rj és R2 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, nem képezhet olyan piperazin- vagy homopiperazingyűrűt, amely egy 2—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, 2—4 szénatomos alkinilcsoporttal, illetve cianocsoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenil(1—2 szénatomos) alkil-csoporttal helyettesített. Ezt követően, abban az esetben, ha oiyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyeknek (1) általános képletében R és R3 jelentése az előbbiek szerinti, és Rls valamint R2 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, egy olyan piperazin- vagy homopiperazingyűrűt képez, amely karboxilcsoporttal szubsztituált fenil-(l—2 5zénatomos)alkilcsoporttal van helyettesítve, akkor olyan, megfelelő vegyületckből indulunk ki, amelyeknek (I) általános képletében R és R3 jelentése az előbbiekben definiált, és Rí, valamint R2 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, olyan piperazin- vagy homopiperazingyűrűt alkot, amely egy alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált fenil-(l—2 szénatomos)alkil-csoporttal van helyettesítve. Ezeket a kiindulási vegyületeket az összes olyan módszerrel átalakíthatjuk, amelyek alkalmazásakor észterekből savak keletkeznek, miközben a fennmaradó molekularészek változatlanok maradnak. A (II) általános képletű vegyületeket általában úgy alakítjuk át, hogy a hőmérsékletet 190 °C és 250 °C közé emeljük, oldószer alkalmazása nélkül, vagy olyan oldószer alkalmazása mellett, amely szerves vegyüld és magas a forráspontja; így például 1,2,4-triklór-benzol alkalmazása mellett. Azokat a vegyületeket, amelyeknek (II) általános képletében R és R3 jelentése az előbbiekben definiált, azzal a kikötéssel, hogy R] és R2 nem képezhet azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, olyan piperazin- vagy homopiperazingyűrűt, amely egy 2—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, 2—4 szénatomos alkinilcsoporttal, illetve ciano- vagy karboxil-csoporttal szubsztituált fenil-( 1—2 szénatomos) alkil-csoporttal van helyettesítve, (III) általános vegyületek ciklizálásával lehet előállítani. A (111) általános képletben: — R és R3 az előbbiekben meghatározott jelentésű; és — Rj és R2 jelentése az előbbiekben meghatározott, azzal a kikötéssel, hogy nem képezhet azzal a nitrogénatommal amelyhez kapcsolódik, olyan piperazin- vagy homopiperazingyűrűt, amely 2—4 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-csoporttal, 2-4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoporttal, illetve ciano- vagy karboxil-csoporttal szubsztituált fenil-(l—2 szénatomos)alkil-csoporttal van helyettesítve. A ciklizálást általában erős ásványi savval — így koncentrált kénsavval — hajtjuk végre, adott esetben olyan oldószerben, mint az ecetsav vagy a kloroform, illetve foszfor-pentoxid és metánszulfonsav 1:9 térfogatarányú elegyében 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, illetve polifoszforsawal 100 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten. A (III) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű, szerves fémvegyületek, valamint (V) általános képletű vegyületek reagáltatásával lehet előállítani. A (IV) általános képletben R jelentése az előbbiekben meghatározott. A (V) általános képletben Rj és R2 jelentése az előbbiekben meghatározott, azzal a kikötéssel, hogy nem alkothatnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, olyan piperazin- vagy homoparazingyűrűt, amely 2—4 szénatomos hidroxi-alkilcsoporttal, 2—4 szénatomos alkinilcsoporttal, illetve ciano- vagy karboxilcsoporttal szubsztituált fenil-(l-2 szénatomos) alkil-csoporttal helyettesített. A reakciót általában szerves oldószerben — így éterben, például tetrahidrofuránban, illetve szénhidrogén5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
