195507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-karbonil-3-oxadiazolil-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 507 2 3-[5-(3-e til-1,2,4-oxa-diazol)-il]-5-izopropoxi- 0-karbolin. Op.: 267-271 °C. 3-[5-(3-ctil-1,2,4-oxa-diazol)-il]-5-(ctoxi-melil)- 0-karbolin. Op.: 105-112 °C. 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)- 5-(etoxi-metil)-0-karbolin. Op.: 105—112 °C. 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)-5- etoxi-0-karbolin. Op.: 74—88 °C. 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-iI]-6-etoxi-0-karbolin. Op.: 243-253 °C. 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-6-(hidroxi-butil)- 0-karbolin. Op.: 176-179 °C. 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)-6- izopropil-0-karbo!in. Op.: 174 °C. 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)-5-[(ciklohexen-3-il)-oxi]-0-karbolin. 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)-5- izobutoxi-0-karbolin. Op.: 93,8 °C. 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazoí)-il]-4-(metoxi-metil)-6- (etoxi-metil)-0-karbolin. Op.: 168—171 °C. 3-[5-(3-ctil-1,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(mctoxi-mctil)- 5-izopropoxi-0-karbolin. Op.: 138-142 °C. 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)- 5-propoxi-0-karbolin. Op.: 104-122 °C. 3-[5(3-etil-1,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-(metoximetil)-0-karbolin. Op.: 205-210 °C. 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-metil- 0-karbolin. Op.: 242-244 °C. 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]4-etil-5-(etoximetil)-0-karbolin. Op.: 156—163 °C. 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-(etoxi-etil)- 0-karbolin. Op.: 180-184 °C. 3,5-di-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-|3-karbolin. Op.: 226-230 °C. 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)-5- ciklobutoxi-0-karbolin. Op.; 107-111 °C. és 3-[5-(3-etiI-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)-6- izopropoxi-0-karbolin. Op.: 176-179 °C. 2. példa 4-{ metoxi-metil)-5-( benzil-oxi)-3-[3-5-( etil-1,2,4-oxadiazol)-il]-ß-karbolin A : 4{metoxi-metil)-5-(benzil-oxi)-/3-karbolin- 3-karboxamid-oxim 0,0125 mól 3-ciano-4-{metoxi-metil)-5-benzoloxi-/3- karbolin, 1,1 g hidroxil-aminhidroklorid, 200 ml 99%-os etanol és 5,2 ml 20%-os vizes kálium-karbonát oldat elegyét 22 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelcgyet szűrjük, és a szűrletet besűrítjük. A maradékot 100 ml vízzel kezeljük, és a kristályos szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk. B: 4-(metoxi-metil)-5-(benzil-oxi)-3-[3-(5-etil-1,2,4- oxa-diazol)-il]-0-karbolin 5,6 mmól A termék és 10 ml propionsav-anhidrid elegyét 20 °C-on 2 órán keresztül, majd ezután 120 °C-on 5 órán keresztül keverünk. Bepárlás után 100 ml THF-t adunk hozzá, és az elegyet egy éjjelen át állni hagyjuk 4 szobahőmérsékleten, majd ezután vákuumban besűrítjük. 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá, és az elegyet szűrjük. A címben adott vcgyiiletcl nyerjük. Op.: 173,7 °C. A kővetkező vegyületeket azonos módon állítjuk elő. 3-f 3-(5-metil-1,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)-5-(benziÍ-oxi)-/3-karbolin. Op.: 168,5 °C. 3-[3-(5-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-(etoxi-metil)- 0 karbolin. Op.: 152—165 °C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 0-karbolin-3-oxadiazolil-származékok előállítására, ahol X jelentése egy (a) vagy (b) általános képletű oxadiazolil-csoport, amelyben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos cikloalkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi (1—4 szénalomos)-alkil-csoport, Ra jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, mely hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, —SCH3, -SC2H5 csoport, -OR15 általános képletű csoport — amelyben R15 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos cikloalkenilcsoport —, —CII2OR17 általános képletű csoport, amelyben R17 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, -C=C—CH2N(CH3)2 csoport vagy (c) általános képletű csoport, amelyben R18 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és ahol az (I) általános képletű vegyületek RA helyén egy csoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport esetében egy vagy két csoportot tartalmaznak, azzal a megkötéssel, hogy X jelentése a 3-etil-l,2,4-oxa-diazol-5 il csoporttól eltérő, ha R4 jelentése hidrogénatom, és RA 5-helyzetű —CH2OCH3, 5-helyzetű —OCH2C6Hs csoport, 6-helyzetű -SCH3, 6-helyzetű —OCH3 vagy 6 helyzetű OCIIjCf,!!; csoport, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vcgyiiletcl, melyben R4 és RA jelentése a fenti, egy (111) általános képletű vegyülettel - melyben R jelentése a fenti — reagáltatunk és olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, melyben X jelentése (a) általános képletű csoport, melyben R jelentése a fenti, R4 és RA jelentése a fenti, b) valamely (VII) általános képletű vegyületet, melyben R4 és RA jelentése a fenti, NH2OH-val reagáltatjuk, és a kapott (Vili) általános képletű vegyületet, amelyben R4 és RA jelentése a fenti, egy (IX) általános képletű vegyülettel — amelyben R jelentése a fenti — reagáltatjuk, és olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben X jelentése (b) általános képletű csoport, R4 és Ra jelentése a fenti. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(metoxi-inetil)- 5 (benzil-oxi)-3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-0-karbolin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 3. Az I. igénypontszerintieljárás4-(mctoxi-mctil)-5- (benzil-oxi)-3-[5-(3-metil-l,2,4-oxa-diazol)-ilJ-0-karbolinelőállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-[5-(3-etil-l,2,4- oxa-diazol)-il]-5-izopropoxi-0-karbolin előállítására, azzal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
