195505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7,8-metiléndioxi-14-hidroxi-berbán származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 505 2 receptorra vonatkozó pA2 értékeit osztottuk el egymással (alfai/alfiij). Mennél s/.elcklívehb egy vegyülct, annál nagyobb számértéket kell kapnunk. Meglepő a szelektív antagonistának tartott yohimbin alacsony számértéke. Vizsgálati módszer 100 g súlyú lu'ni patkányokat 320 mg/kg i.p. alfametil-p-tirozinnal (alfa-MPT) előkezeltünk (0 perc) a kontroll, valamint és az I általános képletű vegyületekkel kezelt csoportok állatait (4 állat egy csoport) a 30, 60, 90 és 120 percben leöltünk a frontális cortexet és a striátumot kiprcpnráltuk, majd 0,2 mól/l pcrklórsavban homogenizáltuk. Ccnlrifugálás után a í'elülúszó noradrenalin (frontális cortex) illetve dopamin (striatum) tartalmát intenzív folyadék kromatográfia-elektrokémiai detekció módszerével meghatároztuk. Brodil és munkatársai (1966) módszerével meghatároztuk a Kb-t a katckolamin kialakulás frakcionális rate konstansát, illetve a TR-Á-t a katekolanrin turnover rate-jét nmol • g“1 h— 1 - ban, valamint a Tt-t a katekolaminok turnover idejét h-ban. A kontroll csoporthoz bizonyított különbség szignífikancia szintjét meghatároztuk (xx p <0,01; xxx p< 0,001). Az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő az I általános képletű vegyületek egy vagy több képviselőjének és a gyógyszerkészítésben általánosan használt segédanyagok felhasználásával. Találmányunk szerinti eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az általunk igényelt oltalmi kört ezekre korlátoznánk. 1. példa 7,8-(Meíüéndioxi)-14$-hidroxi-aHoberbán-l 3-karbonsav-metilészter AII általános képletű ketont - ahol R1 és R2 együttesen metiléndioxi-, R3 metoxikarbonil-csoportot, R4 hidrogénatomot jelent — (0,1 m) diklór-metán (80 ml) és metanol (200 ml) elegyében oldjuk, majd külső jeges hűtés és keverés közben nátrium-bórhidridet (10 g, 0,26 m) adagolunk a rendszerbe 1 óra alatt, további 0,5 órán át keverés közben a reakcióelegyet, majd jégecetet (7 ml) csurgatunk bele és szárazra pároljuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük, 5%-os vizes nátrium-karbonáttal pH = 8-ra lúg ősi tjük, diklórmetánnal (háromszor száz ml) kirázzuk. A diklórmetános részt pároljuk, a maradékot metanolból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 71 %-os termeléssel kapjuk. Op.: 159-162 °C. Analízis a CíoH25NOs összegképlet alapján (359,4): számított: C = 66,83 %; H = 7,01 %; N = 3,90%; talált: C = 66,71 %; H = 7,07%; N — 3,71 %. (ÍR (KBr): 3500 (OH) 2750-2800 (Bolrlmann-sáv), 1700 cm"1 (COOCH3) NMR (CDCI3): 5,60; 6,62 (2H, s, C6-H, C9-H), 5,85 (2H, s, OCH20), 4,25 (1H, m, C14—H), 3,82 (3H, s, COOCH3). 2. példa 7.8-(Metiléndioxi)-140-hidroxi-alloberbán-15-karbonsav-metilészter A II általános képletű ketont — ahol R1 és R2 jelentése együttesen metiléndioxi-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése metoxikarbonil-csoport — (0,1 m) az 1. példában leírt módon redukáljuk. A cím szerinti vegyületet 69 %-os termeléssel kapjuk. Op.: 148-150 °C. Analízis a C2oH2sN05 összegképletre (359,4) számított: C = 66,83 %; H = 7,01%; N = 3,90%; talált: C = 66,81%; H=7,22%; N = 3,72%. IR (KBr) 3460 (OH). 2750 2800 (Bohlmann-sav) nOJcm-' (COOCII3) NMR (CDCI3): 6,50, 6,72 (2H, s, C6-H, C9-H), 5,84 (2H, s, OCH20), 4,25 (1H, m, C.4-H), 3,68(311, s, COOCII3). 3. példa 7,8-(Metil0ndioxi)-14ß-hidroxi-alloberbdn A II általános képletű ketont — ahol R1 és R2 jelentése együttesen metiléndioxi csoport, R’ és R4 jelentése hidrogénatom — (0,1 m) az 1. példában leírt módon redukálunk. A kapott cím szerinti vegyületet metanolból (300 ml) kristályosítjuk. Termelés: 59,8%. Op.: 172-175 °C (EtOH). Op: sósavsó: 232—236 °C (metanol). Analízis a C18H23N03 összegképletre (301,4) számított: C = 71,73%; H = 7,68%; N = 4,61%; talált: C = 71,77%; H = 7,70%; N = 4,58%. MS (m/e): 301 (60), 300 (100), 299 (4,2), 284 (6), 282 (1,9), 272 (2,5), 270 (5,6), 260(0,7), 258 (1), 256 (0,8), 244 (1,2), 242 (3), 240 (1,2), 230 (2,8), 228 (9,6), 226(2,2), 216 (5,4), 214 (6), 202 (3), 189 (23), 175 (29), 174 (14). ÍR (KBr): 3460 (OH) 2750-2800 cm-1 (Bohlman í-sáv). NMR (CDClj): 6,50, 6,72 (2H, s, C6-H, C9-H), 5.85 (2H, s, OCH20), 4,05 (1H, m, C14—H). A metanolos anyagot bepároljuk, majd flash-kromatográfiás módszerrel (KG—PF2s4 benzol : metanol = 14:1, p = 1,8 atm.) elválasztjuk. A cím szerinti vegyületet 5 %-os termeléssel kapjuk. Továbbá a 7,8-(metiléndioxi)-14a-hidroxi-alloberbánt 14,8 %-os termeléssel nyerhetjük ki. Op.: 214—217 °C (metanol). Analízis a C18H23N03 (301,4) összegképletre: számítotf.C = 71,73%, H = 7,68%, N = 4,61%; talált : C = 71,70%, H = 7,69%, N = 4,52%. MS (m/e): 301 (60), 300 (100), 284 (6,7), 272 (2,2), 260 (0,6), 242 (2,7), 230 (3,0), 228 (12), 216 (7,5), 214 (6,5), 202 (3,1), 190(14). 189 (29), 176 (13), 175 (33). 174 (18). ÍR (MBr): 3450 (OH), 2750-2850 cm-1 (Bohlmann-sáv). NMR (CDC13): 6,52, 6,68 (2H, s, C«-H, C9-H), 5.86 (2H, s, OCH20), 3,75 (1H, m, C14-axH). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
