195504. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoszilibinmentes szilibinin előállítására
1 195 504 2 a forrás hőmérsékletén feloldjuk, 0,36 tömegrész aktívszénnel 2 órán át visszafolyatással forraljuk, szűrjük, és 50 °C-on az oldószer térfogatának 1/12-ed részére koncentráljuk, — a koncentrátumhoz szobahőmérsékleten 0,6 tömegrész vízzel telített etil-acetátot adunk, 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és a kivált terméket kiszűrjük, — ezt a terméket kétszer, mindenkor 1,8 tömegrész technikai etil-acetátban szuszpendáljuk, a szuszpenziót megszüljük, a terméket 24 órán át vákuumban 40 °C-on előszárítjuk, megőröljük és még 48 órán át vákuumban 40 °C-on szárítjuk. Azt találtuk, hogy az izoszilibinmentes szilibinin igen alkalmas gyógyszerészeti célokra. Meglepő módon azt találtuk, hogy az izoszilibinmentes szilibinin a Silybum marianums extraktumok más ismert komponenseinél lényegesen előnyösebb. Ez a vegyület igen alkalmas májzsugorodás és toxikus-metabolikus májkárosodások kezelésére. A vegyület megelőzéséhez is használható úgy, hogy az említett károsodások fel sem lépnek. A találmány tárgyát képezi a szilibinint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. Ezeket a készítményeket többnyire szisztémásán használják, például pirulák, kapszulák, oldatok alakjában, a szokásos hordozóanyagokkal és adott esetben a szokásos segédanyagokkal együtt. A napi dózis felnőtt embersrészére körülbelül 50-500 mg, a beteg állapota és. a betegség tüneteinek súlyossága szerint. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. 1. példa Izoszilibinmentes szilibinin előállítása 500 g polihidroxi-fenil-kromanon-keveréket (sziiimarinsl—IV = szilimarin I-IV csoport; tartalom körülbelül 70%), amit az említett 19 23 082 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat 8. hasáb, 14— 19. sorai szerint állítunk elő. 2 kg^ 2,53 liter metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 15 percig a forrás hőmérsékletén keverjük. Az így kapott oldatból ennyi idő eltelte után már némi szilibinin kiválhat. Ezután vákuumban 0,75-1,25 kg*0,96-l,58 liter metanolt eltávolítunk, és a maradékot 10-28 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált szilibinint kiszűrjük és 2X50 ml hideg metanollal mossuk. Az izolált nyers szilibinint 40 °C-on vákuumban szárítjuk és a következőképpen tisztítjuk tovább: 60 g nyers szilibinint 3 liter technikai etilacetátban forralás közben feloldunk, majd 20 g aktívszenet adunk az oldathoz és további 2 órán át visszafolyatás közben keverjük. Ezután az oldatot tisztára szűrjük és a szűrletet 50 °C-on csökkentett nyomáson körülbelül 250 ml-re koncentráljuk. A koncentrátumot Ultra Turraxkészülék alkalmazásával 15 percig felkeverjük, és keverés közben 25 ml metanolt adunk hozzá. Ezután a keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, Ultra- Turrax-készülékkel 5 percig még egyszer felkeverjük, és a kivált szilibinint leszívatjuk. A leszívatott csapadékot 2X50 ml etil-acetáttal mossuk és vákuum szárítószekrényben 40 °C-on éjszakán át szárítjuk, majd a terméket niegőröljük, és a fenti körülmények között még 48 órán át szárítjuk. 2. példa Izoszilibinmentes szilibinin előállítása 1 kg polihidroxi-fenil-kromanon-keveréket (szilimarin I—IV = szilimarin I—IV csoport; tartalom körülbelül 707?) mint barnás port, amit itt nyers szilimarinnak is nevezünk és amit az említett 19 23 082 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétteli irat 8. hasáb, 14— 19. torai szerint állítunk elő, 1 liter vízzel telített etilacetátban Turrax készülékkel 30 percig keverve szuszpendálunk. A szuszpenziót 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a csapadékot leszívaljuk, 100 ml hideg, vízzel telített etil-acetáttal mossuk és 48 órán át 40 °C-on vákuumban szárítjuk. Ennek a köz ti terméknek, a nyers szilibininnek a kitermelése a nyers szilimarin minőségétől függően 80-85% szilibinin a nyers szilimarinra, a tartalom 80—84%. A nyers szilibinint 40 I száraz etil-acetátban a forrás hőmérsékleten feloldjuk, az oldatot 360 g aklívszénncl 2 órán át visszafolyatással forraljuk, szűrjük és 50 °C-on vákuumban 3330 ml össztérfogatra koncentráljuk. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten, intenzív keverés mellett 667 ml, vízzel telített etil-acetátot adunk, 1—3 óra múlva a szilibinin kristályosodni kezd. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, a kivált szilibinint kiszűrjük, 2X1200 ml technikai etil-acetáttal 5—10 percig szuszpendáljuk, újra szűrjük és a terméket vákuumban, 40 °C-on 24 órán át előszárítjuk. Ezután a terméket megőröljük és 40 °C-on vákuumban még 48 órán át szárítjuk. A szilibinin kitermelése a nyers szilibinin minőségétől függően 79—85 % szilibinin a nyers sziiibininre, a tartalom 96-98,5%. Klinikai kísérletek szitíbininnel A toxikus májkárosodások az utóbbi évtizedekben rendkívüli módon megszaporodtak. A károsodás leggyakoribb oka a mértéktelen alkoholfogyasztás. Ellenőrzött kísérletek során bizonyítható volt a szilibinin előnye egy látszatterápiával (placebo) vagy más összehasonlító terápiákkal szemben. Egy kettős kísérletben 66, alkoholtoxikus májkárosodású betegnél a szilibin nt (n = 31) placeboval (n = 35) összehasonlítva talá'omra vizsgáltuk. A statisztikusan kiértékelt eredmények azt mutatják, hogy a szilibinin a placebo szert jelentősen felülmúlja. Emellett feltűnő volt a placeboval összehasonlítva a lényegesen rövidebb gyógyulási idő. Egy másik kettős vakkísérletben, amit 76 beteggel végeztünk, akik közül 39 szilibinint és 37 kontroli terápiát kapott, a különbség a szilibinin javára igen jelentős volt. A hasi szervek műtétéivel összefüggésben a narkózis májra toxikus kiíratásainál bizonyítható volt, hogy a szilibinin műtét előtti beadása jelentősen csökkenti a vérben a májenzimek műtét utáni szaporodását. Sőt a ma egyre gyakoribb, bizonyos gyógyszerek által előidézett májkárosodások hatásosan elkerülhetők sziiibinnel. Ez egy fenil-hidantoinnal előidézett idült, degeneratív májkáiosodás (hepatosis) példáján kimutatható volt, amelynél a feltétlenül szükséges görcsoldó gyógyszerek további előírása ellenére, szilibinin egyidejű beadása mellett valamennyi laboratóriumi érték rövid időn belül normalizálódott. További kísérletek szkizofréniában és súlyos máj-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
