195501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (4-szubsztituált piperazinil és -homopiperazinil)-piridazinok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 501 2 Kapszula 20 g hatóanyagot, 5 g nátrium-laurilszull’átot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloidális szilíciumdioxidot és 1,2 mg magnézium-sztearátot erőteljesen keverünk. A kapott elegyet ezután 1000 db keménykapszulába töltjük; minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz. Bevont tabletták a) Tabletta előállítása 100 g hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményílöt elegyítünk, majd az elegyet 5 g nálrium-dodccilszull'át és 10 g polivinilpirrolidonnak (Kollidon-K 90) 200 ml vízzel készült oldatával nedvesítjük. A nedves port szilán áttörjük, szárítjuk, majd szitán ismét áttörjük. Ezután 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotcx) adunk hozzá; az egészet jól összekeverjük és tabletta alakba préseljük; 10 000 db tablettát kapunk; mindegyik darab 10 mg hatóanyagot tartalmaz. b) Tabletta bevonása 10 g metil-cellulózt (methoce! 60 HG) 75 ml denaturált etanolban oldunk, majd ehhez 5 g etil-cellulóznak (Ethocel 22 cps) 150 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Ezután 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt adagolunk a fenti oldathoz. A kapott elegyhez ezután 2,5 g magnézium-oktadekánsav-magnéziunrsót, 5 g polivinilpirrolidont és 30 ml koncentrált festék szuszpenziót (Opaspray K-l 2109) adunk, majd az egészet homogenizáljuk. Az így elkészített bevonattal a tablettákat bevonjuk. Injekciós oldat 1,8 g 4-hidroxi-bcnzoesav-metil-észter és 0,2 g 4- hidroxi-benzoesav-propil-észtert oldunk fel mintegy 0,5 g forrásban lévő desztillált vízben. Az oldatot 50 °C-ra lehűtjük, majd keverés közben 4 g laktonsavat, 0,05 g propilén-glikolt és 4 g hatóanyagot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd vízzel 1 I térfogatra kiegészítjük; a kapott oldat ml-enként 4 ing hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot szűréssel sterilezzük, majd steril edényekbe letöltjük. Kúp készítése 3 g hatóanyagot 3 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsavnak 25 ml polietilénglikollal (400) készült oldatához adjuk. 12 g felületaktív anyagot (SPAN) és q.s. mennyiségű trigliceridet (Witepsol 555) elegyítünk hozzá, majd a fenti oldattal hozzuk össze. A kapott elegyet 37—38 °C-ra melegítve öntőformákba visszük. 100 darab kúpot kapunk; mindegyik kúp 30-30 mg hatóanyagot tartalmaz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) általános képlelű vcgyilletek, e vegyültek piperazin - és homopiperazin - N-oxidjainak és savaddíciós sóinak, valamint sztereoizomerjeinek előállítására — a képletben R jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4. szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy fenilcsoport, ni értéke 2 vagy 3, R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportnak azzal a feltétellel, hogy R1 és R2 legalább egyike hidrogénatom, R5 jelentése aril-(2 6 szénalomos alkonil)-csoporl, aril-(2—6 szénatomos alkinil)-csoport vagy az alkilcsoporton egy hidroxil- vagy egy oxocsoportot tartalmazó aril-(l—6 szénatomos alkil)-csoport; az arilcsoport jelentése adott esetben halogcnatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxivagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen helyettesített fcnilcsoport, vagy ticnil- vagy naftilcsoport — azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű aminvegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel alkilezünk, a képletekben R, R1, R2, R3, R4, R5 és m jelentése a tárgyi körben megadott, W jelentése egy reakcióképes leszakadó csoport, vagy b) egy (IV) általános képletű aminvegyületet - a képletben R, R1, R2, R3, R4 és m jelentése a tárgyi körben megadott — egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben W jelentése reakcióképes leszakadó csoport — közömbös szerves oldószerben reagáltatunk, majd kívánt esetben — Rs jelentésében egy hidroxilcsoportot tartalmazó aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő kapott oxo-származékot redukáljuk, vagy — R5 jelentésében aril-(2 6 szénatomos alkcuil)csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő kapott alkinil-származékot redukáljuk, és/vagy — R jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására a kapott R jelentésében halogénatomot tartalmazó vegyületet átalakítjuk, vagy — R jelentésében hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására a kapott R jelentésében halogénatomot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, és/vagy kívánt esetben egy kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk, vagy kívánt esetben a savaddíciós sóból bázissal a szabad bázist felszabadítjuk, és/vagy piperazin — vagy homopiperazin — N-oxid-származckok előállítására egy kapott (1) általános képletű vegyületet oxidálunk. (Elsőbbség: 1986. 07. 30.) 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, e vegyületek savaddíciós sóinak, valamint sztereoizomerjeinek előállítására — a képletben R jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy fenilcsoport, m értéke 2 vagy 3, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 65 60 8
