195496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású kinolin-3-karbonsavszármazékok előállítására
5 1054% 6 mázhatjuk. 100 mg (0,0043 g-atom) nátrium fémet 2 ml metanol és 12 ml dioxán elegyében oldunk és az oldathoz hozzáadunk 25 °C-on 77 mg (1,0 egyenértéknyi) vizet. 1 5 perc elteltével száraz por alakjában 0,95 g (3.2 minői) l-ciklopropiI-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsav-mctilésztert adagolunk. Az elegyet 1 órán át 20 °C-on ke vertetjük és fokozatosan 30 üC-ra melegítjük fel. 10 óra elteltével a keverékhez 25 ml acetonitrilben oldva, 0,49 g (1,2 egyenértéknyi) N-etil-3-pirrolidino-metánamint adunk. A keveréket 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószereket eltávolítjuk - vákuumban - és a szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk. A pH-t 7,0-ra állítjuk be és a szilárd anyagot összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 0,90 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 256-258 °C. 4 példa A 7-/3-amino-l-pirrolidinil/-l-cikIopropil-6.8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása 300 mg(0,98 mmól) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4- -dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-nátriumsót 20 ml acetonitrilben szuszpendalunk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 236 g (1,3 egyenértéknyi) 3-butoxi-karbonilamino-pirroiidint, 5 ml N,N-dimetilformamidban oldva. A keveréket 9 órán át 90 °C-on tartjuk. Ezután betöményítjük és a maradékot vízben szuszpendáljuk. A keveréket 2N sósavval megsavanyítjuk és 2 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. A pH-t 5,5-re állítjuk be és a szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 300 mg (87%) cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 290-292 °C. 5. példa 1 -Ciklopropil-7-/2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il/-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 1 50 mg (0,47 nuuól) 1 -ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4- -dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-nátriumsót 15 ml acetonitrilben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 162 mg (1,3 egyenértéknyi) 2,5-diaz.obiciklo/ /2.2.1/heptán-dihidrobromidot és 186 mg (2,0 egyenértéknyi) 1,8-diazobiciklo/5.4.0/undec-7-ént 5 ml N,N-dimetilformamidban szuszpendálva. A maradékot 10 órán át 100 °C-on tartjuk. Ezután betöményítjük és a maradékot vízzel keverjük össze. Az elegy pH-ját híg savval 7,0-ra állítjuk be és a szilárd anyagokat elkülönítjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 149 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk, mely 250 °C-on bomlik. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben A jelentése egy aminocsoporttal vagy ( 1 —4 szénatomos alkil)-amino-(l —4 szénatomos alkil)csoporttal helyettesített pirrolidinocsoport vagy 2,5-diazobiciklo[2.2.1 j-hept-2-il-csoport, és R2 jelentése 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport - azzal jellemezre, hogy (I) egy 1,0—3,0 egyenértéknyi nukleofil alkálifém vegyületet vízmentes közömbös oldószerben egy (II) általános képlet G vegy ülettel a képletben Rj jelentése az előbbi és R[ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport reagáltatunk 0-150 °C-on alkálifém-származék keletkezése közben és kívánt esetben elkülönítjük ezt a sót, majd (ii) az elkülönített alkálifémsóhoz egy aprotikus oldószerben vagy in situ, az alkálifémsó oldathoz, amelyhez egy aprotikus társ-oldószert adunk, legalább 1 egyenértéknyi, az A szubsztituens bevitelére megfelelő amint adunk és a rcakcióelegyet a reakció befejeződéséig 60-120 °C-on tartjuk, majd (iii) az oldószereket eltávolítjuk, a pH-t híg savval 5,5-7,5-re állítjuk be, és a szilárd anyagot éterrel kezeljük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az (i) lépésben vízmentes közömbös oldószerként metanolt, etanolt, izopropanolt, dioxánt, tetrahidrofuránt, diglimet. piridint, kollidint. diklórmetánt vagy kloroformot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezre, hogy (11) általános képletű kiindulási anyagként az 1- -etil- vagy l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro-4- -oxo-kiiiolin-3-karbonsav mctil- vagy etilészterét alkalmazzuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezre, hogy nukleofil alkálifém vegyületként alkálifém-hidroxidot, -halogenidet vagy -trimetilszilanolátot alkalmazunk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezre, hogy alkálifém-hidroxidként nátrium- vagy káliuinhidroxidot alkalmazunk. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezre, hogy nukleofil alkálifém vegyületként litiumjodidot, litiumbromidot, nátrium-trimetil-szililoxidot vagy kálium-trimetil-szilanolátot alkalmazunk. 7. Az. 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezre. hogy az (ii) lépésben aprotikus oldószerként N,N-dimetilformamidot, N.N-dimetilacetamidot. dimetilszulfoxidot vagy acetonitrilt alkalmazunk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése egy amino-, vagy 1—4 szénatomos alkilamino-etiicsoporttal helyettesített pirrolidinocsoport, azzal jellemezre, hogy a megfelelő kiindulóanyagokat alkalmazzuk. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-ciklopropiI-7- -f3-(etilamino-metil)-1 -pirrolidini! ]-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezre, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-1 -ciklopropil-6,8-difluor-l ,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsav előállítására azzal jellemezre, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-ciklopropil-7- -(2,5-diazobiciklo[2.2.1 ]hept-2-il)-6,8-difluor-l ,4-dilüdro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. ra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 db áb 4
