195492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitusszív és nyálkareguláló hatású 2-szubsztituált tiazolidin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Két óra múlva a didklohexil-karbamidot leszűrjük és a/ oldatot 150 ml vízzel hígítjuk majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük és a szokásos módon feldolgozzuk, majd az. olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografúljuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1 :I arányú elegyével végezzük. 1,8 g cím szerinti termeket kapunk, olvadáspontja 94 - 86 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is: 3-[a-(fenil-tio)-acetiI]-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazoiidint olvadáspontja 97 -99 °C 3-(3-tia-pentaoil)-2-[(o-metoxi-fcnoxi)-metil]-tiazoIididint. olvadáspontja 66-67 °C. 50. példa 3-(5-Karboxi-5-aceíilamino-3-tia-pentanoil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tia:olidin előállítása 638 g N-acetil-cisztein-dinátrium só 3 ml metanollal készült oldatát 0.88 g 3-(a-klór-acetiI)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin 10 ml dimetoxi-etánnal készült oldatával kezeljük, szobahőmérsékleten, 2 órán keresztül. Az elegyet ezután szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetát és 20"-os vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist a szokásos módon feldolgozzuk. 0.76 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 69-78 °C. 51. példa 3-(a-Mctoxi-acetil)-2-[(o-metoxi-fcnoxi)-metil\tiazolidin előállítása 14,8 g 2-[(o-metoxi-fenoxi)-metiI]-tiazolidin és 11.2 ml trietil-amin 100 ml 1,2-diklór etánnal készült, kevert oldatához 0—5 °C-on 7 3 ml a-metoxi-acetil-kloridot adunk. Egy óra elteltével az elegyet vízzel mossuk. A szokásos feldolgozás és izopropanolból végzett kristályosítás után 11,46 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 76—77 °C. A fentiek szerint eljárva, 3 6-dioxa kapriloiI-kIoridot és 3-tia-6-oxa-kapriloil-kloridot használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 3-(3 6-dioxa-kapriloil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-meti!]-tiazolidint, olaj formájában, H- NMR-spektrum (CDCÎ3-THMS): 1,3 (3H, t, -CH2-CH3). 3.7 (6H, m, -0(CH2)20CH2-) 3.8 (3H, s, -OCH3), 6,5 (4H, s). 3-(3-tia-6-oxa-kapriIoil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiaz.olidint, olaj formájában, H- NMR-spektrum (CDCI3-THMS): 13 (3H, t, -CH2CH3), 3.8 (3H, s -OCH3). 52. példa 3-GUánil-2-[{o-mctoxi-fenoxi)-mctil\tia:olidin előállítása a) 22 6 g 2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazoIidin, 12,9 g N-acetil-glicin és 1,08 g 4-(dimctil-amino)-piridin 1.2- 20 38 -diklór-etánnal készült, 0 °C-ra hűtött., kevert oldatához 22.7 N,N-diciklohexil-karbudiimidet adunk. 1 2 óra múlva a didklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, és a szerves fázist ff-os vizes nátrium-hidrogén-kai bonát-oldattal. majd vízzel mossuk és vízmentes nátrium-sz.ulfát felett szárítjuk. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk és az olajos maradékot izopropanolból kristályosítjuk. 3-(N-acetil-amino-acetil)-2-f(o-meto.\i-fenoxi)-metil]-tiaz.olidint kapunk, olvadáspontja 119 1 20 °C. A fenti eljárással, de terc-butoxi-karbonii-glieint, illetve N-formil-glicint használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 3-(N-formiI-amino-acetil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidint, olvadáspontja 104 — 106 °C, és 3- (terc-butoxi-karbonil-gIicinil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)--metilj-tiazolidint, olaj. b) A terc-butoxi-karbonil-származ.ékot trifluor-ecetsavval és metilén-kloriddal kezeljük, a 2. példában leírtak szerint. Cím szerinti 3-glicinil-származékot kapunk. c) 1 5,07 g a) lépésben kapott N-forntil-glicinil-származék 250 ml metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten, 8 órán át 9 ml 8 n izopropanolos hidrogcn-klorid-oldattai kezeljük. Az elegyet ezután 50 ml-re koncentráljuk és szűrjük. 12 g cím szerinti terméket kapunk, hidrogén-klorid-só formájában, olvadáspontja 182-184 °C. 53. példa ij 3-[2-(3,5-Dibróm-2-lüdmxi-bcnzilidén-amino)-acetil\2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil\tiazolidin előállítása 8,37 g 3,5-dibróni-szalicilaldehid, 9,54 g 3-gliciniI-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metiI]-TÍazolidin-hidrogén-kIorid is 4,14 ml trietil-amin 250 ml metanollal készült, kevert oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyet 8 órán át továbbkeverve 15,12 g cím szerinti termék válik ki csapadék formájában, olvadáspontja 126- 130 °C. b) 3-[f3',5'-Dibróm-6’-liidroxi-fenil)-metil-aniino-acetil\2-\(o-metoxi-fenoxij-metil\tiazoUdin-hidrogén-klorid előállítása Az a) lépésben kapott vegyület 250 ml etil-acetáttal készült oldatához keverés közben 11,8 g 107' nátriumbór-hidrid tartalmú alumínium-oxidot adunk. 6 óra .-Ítéltévé! a szerves fázist szűrjük, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. 4,8 ml 8 n izopropanolos hidrogén-kloriddal végzett kezelés után 12,9 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 193-196 °C. 54. példa A 4. és 7. példákban leírtak szerint eljárva, de cisz~eamin helyett tisztein-hidrogén-kloridot használva álltjuk elő az alábbi vegyületeket: 4- karboxi-2-[2,-(o-hidroxi-fenil)-etil]-tiazolidin, olvadáspontja 182-183 °C. és 4-karboxi-2-[(o-hidroxi-fenoxi)-metiI]-tiazolidin. olvadáspontja 182- 183 °C. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó egységdózis-készítméuyek az alábbi összetétellel készülhetnek. Cukorbete-95 492 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
