195491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 2-klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-12H dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

5

195 491

6

Az. 5. példa a) része szerinti szűrési anyalúgból indulunk ki. Racém bázis hozzáadásával helyreállítjuk az eredeti koncentrációt, és az oldat hőmérsékletét újra 32 °C’-ra állítjuk be. 14,0 g ( + )-enantiomer-bázist adunk az oldathoz, melynek olvadáspontja 93- 95 °C. [a]jj0 = = + 85.0° (C = 5; CIICI3). A továbbiakban az 5.a) példa szerint járunk el. 28,0 g a címben leírt terméket kapunk, [a]p>° = +95,0° (c = 5; CHCI3). A fenti eljárást még 14 alkalommal megismételjük.

A 17. rezolválási ciklus után kapott termék súlya

28.0 g. op. 92-95 °C, [cc]^0 = -94,7° (c = 5; CHCI3). A 18. rezolválási ciklus után kiszűrt termék súlya

28.0 g, op. 92-95 °C, [°^° = +94.5° (c = 5; CHC13).

6. példa

(+)-2-Klór-1 2-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propi!]-1 2H-dibenzo-[d,g][l ,3,6]dioxazocin-hidroklorid

31.0 g (0,09 mól) (-)-2-klór-l 2-[3-(dimetil-amino)-2- -metil-propil]-l 2H-dibenz.o[d,g][ 1,3.6]dioxazocin 300 cm3 vízmentes éteres oldatát 0 °C-ra lehűtjük. Keverés közben száraz sósavgázt tartalmazó éteres oldatot adagolunk az elegyhez. pH = 3 érték eléréséig. A kivált terméket szűrjük, vízmentes éterrel mossuk. Izopropil-alkoholból történő átkrístályosítás után 29,0 g (83,8 V) cím szerinti fehér, kristályos anyagot kapunk, op. 183-185 °C (bomlás közben). [“Jrj0 =+53,5° (c = 3; 0,1 N HC1).

Elemanalízis a C, 9H24CI2N2O2 (Ms = 383,33) összegképlet alapján

számított: C=59,53%. H=6,31%, Cl=l 8,50%,

N=7,31%, Cl - í = 9,25%;

talált: C=59,55%, H=6,26%, CM 8,60%.

N=7,35%, Cl ■ ' = 9,31%.

7. példa

(-)-2-Klór-l 2-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-12H-dibenzo[d,g][ 1,3,6]dixoaz.ocin-hidroklorid

31.0 g (0,09 mól) (+)-2-klór-l 2-[-('dimetil-amino)-2- -metiI-pripil]-dibenzo[d.g][l ,3,6]dioxaz.ocinból indulunk ki, és a 6. példa szerint járunk el. 28,3 g (82,07?) cím szerinti terméket kapunk, op.: 182—185 °C (bomlás közben), Mn = -53,3° (c = 3; 0,1 N HC1). Elemanalízis a Cj 9H24CI2N2O2 (Ms = 383,33) összegképlet alapján:

számított: C=59,53%, H=6,31%, CI=18.507?,

N=7,31%, Cl^ = 9,25%.

talált: C=59,807?, H=6,39%, Cl=l 8,5997,

N=7,357r, Cl('^ = 9,33%.

10 Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (1) képletű optikailag aktív 2-klór-1 2-[3- -(dimetil-amino)-2-metil-propil]-l 2H-dibenzo[d,g][1'.3.

15 ójdioxazocinok és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós Sióik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) racém 2-klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-12H-dibenzo[d,g][ 1,3,6]dioxazocint optikailag aktív szerves savval rezolválunk és az egyik vagy ntind-20 két enantiomert elkülönítjük, vagy

b) racém 2-klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-1 2H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxaz.ocint szerves oldószerben oldunk és az oldatból az egyik enantiomert Kakcionált kristályosítással kinyerjük, adott esetben az

25 anyalúgban további racém vegyületet oldunk és a másik enantiomert nyerjük ki frakcionált kristályosítással, s kívánt esetben az. eljárást megismételjük; és kívánt esetben egy kapott enantiomert szervetlen vagy szerves savval savaddiciós sóvá alakítunk.

30 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezre, hogy optikailag aktív szerves karbonsavként optikailag aktív borkősavat alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás azzal jellemezve., hogy szerves oldószerként izopropanolt alkalma-35 zunk.

4. Eljárás különösen a Parkinson-kór kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (1) képletű optikailag aktív 2-klór-I 2-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-12H-dibenzo

40 [d,g][l,3,6]dioxazocint vagy egy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésné! szokásos vivőanyaggal/anyagokkal összekeverjük, és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

1 db. ábra

4