195490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hipoglikémiás hatású imidazólium származékok előállítására
1 195 490 2 A találmány tárgya, eljárás új (I) általános képletű hipoglikémiás anyagok előállítására. A diabetes mellitus (cukorbaj) az egész szervezetre kiterjedő általános betegség, amelyet az inzulin, szénhidrátok, zsírok és fehérjék metabolizmusában bekövetkező rendellenességekkel és a véredények szerkezetének és működésének rendellenességeivel jellemeznek. A betegségnek számos oka lehet. Lehet nagymértékben genetikus eredetű és származhat a beteg fizikai megterhelésének mennyiségétől, típusától, illetve az, egyén táplálkozásától. A diabetes mellitus elsődleges szimptómája a hiperglikémia, azaz a magas vércukor tartalom, amelyet gyakran kísér glycosuria, a vizeletben abnormálisa magas cukortartalom, és polyuria, a nagy menynyiségű vizelet kiválasztás. További szimptómák is jelentkeznek krónikus, vagy hosszan fennálló cukorbaj esetében, és ez például a véredények falainak deformálódása lehet. Habár több szerv is meg lehet támadva ilyen véredény deformációk által, a legérzékenyebb erre a szem. így hosszan fennálló diabetes mellitus még abban az esetben is, amikor inzulinnal kezelik, vakságot okozhat. Két ismert típusú cukorbetegség van. A fiatalkori cukorbaj, vagy ketosis-prone az élet korai szakaszában alakul ki és sokkal súlyosabb szimptómái vannak, csaknem biztosan későbbi érrendszeri rendelleneségeket okoz. Az ilyen cukorbaj kezelése gyakran igen nehéz. A másik a felnőttkori cukorbetegség, vagy ketosis-resistant diabetes. Ez az élet későbbi szakaszában fejlődik ki, és enyhébb, valamint fokozatosan jön létre. Az orvostudomány egyik legjelentősebb előrelépése volt amikor 1922-ben Banting és Best kimutatta az inzulin alkalmazhatóságát cukorbetegségben szenvedő emberek kezelésében. Ennek ellenére a betegség alapvető biokémiai okai és képe még ma sem tisztázott, és a cukorbetegség ma is az egyik legsúlyosabb egészségügyi probléma. Úgy becsülik, hogy az Amerikai Egyesült Államok lakosságának két százaléka szenved ennek a betegségnek valamilyen formájában. A diabetes mellitus kezelésében nagy előrelépést jelentett az orálisan adagolható hipoglikémiás szerek kifejlesztése. A hipoglikémiás szerek alkalmasak a hiperglikémia kezelésére, mert a vérben a cukor-szintet csökkentik. A „hiperglikémia” alatt olyan állapotot értünk, amikor a vér cukortartalma abnormálisán magas. Az orálisan adagolható hipoglikémiás szereket általában felnőttkori cukorbaj kezelésére alkalmazzák, mert az idősebb kori cukorbajban szenvedők gyógyulásának valószínűsége sokkal nagyobb, mint a fiatalkori cukorbajos betegeké. A találmány tárgya eljárás új, orálisan adagolható (1) általános képletű hipoglikémiás anyagok előállítására, amelyek felnőttkori cukorbetegségben szenvedő emlősök vércukor szintjét képesek csökkenteni. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket emlősök magas vércukor szintjének csökkentésére alkalmazhatjuk. A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületekből gyógyszerészeti készítmények állíthatók elő oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot, hígítóanyagot vagy tablettamasszák keverünk hozzá. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R1 jelentése 1 —4 szénatomszámú alkilcsoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrobénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport minden egyes R jelentése egymástól függetlenül lehet hidroxiesoport, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, 1—4 szénatomszámú alkoxiesoport vagy trifluor-metil-csoport, X" jelentése gyógyszerészetileg elfogadható amion, és m jelentése 0, 1, vagy 2; azzal a feltétellel, hogy amennyiben R1 jelentése metilcsoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, m jelentése nem 0, és amennyiben R1 jelentése metilcsoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, X" jelentése bromidion és m jelentése 1, R4 jelentése nem 4-metoxi- vagy 4-metil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű molekulák jelentős csoportja, ahol az általános képletben minden R4 jelentése egymástól függetlenül hidroxiesoport, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1 —4 szénatomszámú alkoxiesoport. A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, az alábbi eljárásokkal: a) egy (III) általános képletű alkil-imidazolt egy (IV) általános képletű fenacil-vegyülettel reagáltatunk, b) egy (V) általános képletű 1-fenacil-imidazolt egy (VI) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás leírásában minden hőmérséklet-értéket Celsius fokban adunk meg, minden mennyiséget tömegben fejezünk ki, illetve folyadékok esetében a térfogatot adjuk meg. A leírásban alkalmazott ,,1—4 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt 1-4 szénatomszámot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot ércünk. Ilyen jellemző 1—4 szénatomszámű alkilcsoport pl. a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, ízobutil- vagy a terc-butil-csoport. Az ,,1—4 szénatomszámú alkoxiesoport elnevezés alatt 1—4 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxiesoportokat értünk. Ilyen jellemző alkoxiesoport például a metoxiesoport, az etoxiesoport, a propoxi-csoport, az izopropoxi-csoport, a butoxi-csoport, a szek-tuboxi-csoport, az izobutoxi-csoport vagy a t-butoxi-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyieteket imidazolium sók és így „gyógyszerészetileg elfogadható aniont tartalmaznak, amelyet a képletben X jellel adunk meg. A gyógyszerészetileg elfogadható anion bármely olyan anion lehet, amely imidazolium kationnal egyesülve „gyógyszerészetileg elfogadható sót képez. A gyógyszerészetileg elfogadható só elnevezés alatt olyan sókat értünk, amelyek melegvérű állatok terápiájában alkalmazhatók. Ilyen szokásosan alkalmazott anion lehet a klorid, bromid, jodid, valamely szulfonát, például p-toluol-szulfonát, nictánszulfonát, p-bróm-fenil-szulfonát, foszfát, karbonát, oxalát, szukcinát, cifrát, benzoát, acetát és hasonló ion. Előnyösen és szokásosan alkalmazott a bromidion. Más előnyös ion a kloridion. Az alábbiakban felsorolunk a találmány szerinti eljá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 n
