195486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridinszármazékok előállítására
1 195 486 2 A találmány tárgya eljárás új piridinszármazékok és nemtoxikus sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja, ebben Rt jelentése hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, amely hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy difrövidszénláncú aIkil)-amino-csoporttal lehet helyettesítve, R2 jelentése hidrogénatom, amino- vagy röviszénláncú alkil-amino-csoport, R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. A találmány szerint előállított vegyületek és nemtoxikus sóik antiallergiás hatásúak és így alkalmasak az allergiás megbetegedések, így például az asztma, a virágporallergia és az atopiás dermatitisz kezelésére. Az (1) általános képletnek megfelelő 2,6-bisz-(N-rövidszénláncú alkil-karbamoil)-piridin-4-karbonsavszármazékok az irodalomból nem ismertek, tehát új vegyületek. A találmány szerint előállított vegyületekkel analóg 2,6-bisz(N-rövidszénláncú alkil-karbamoil)-piridin-származékokat a 105 920/83. és 159 465/83. számú japán közrebocsátási iratok ismertetik, ezek a vegyületek rákellenes hatásúak. Az említett közrebocsátási iratokban semmiféle utalás nincs arra, hogy a találmány szerint előállított vegyületek antiallergiás hatásúak lennének. Az IgE-antitest fontos szerepet játszik allergiás megbetegedésekben, például asztmában, virágporallergiában, atopiás dermatitiszben vagy egyéb megbetegedésben szenvedő betegeknél és az IgE-nek a vérben való szokatlanul magas koncentrációja gyakran megfigyelhető ezeknél a betegeknél. Vizsgálatokat végeztünk különböző vegyületekkel annak megállapítására, hogy mennyire szorítják vissza az IgE-antitest termelést és azt tapasztaltuk, hogy olyan állatoknál, amelyeknél az IgE-antitest termelési képesség szokatlanul meggyorsult, a találmány szerint előállított vegyületek szelektíve nyomják vissza az IgE- antitest termelést még alacsony adagolási szintnél is. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a találmány szerint előállított vegyületek kis koncentrációnál visszaszorítják a kémiai közvetítőknek, így a hísztaminnak, az SRS-A- nak a fehérvérsejtekből való szabaddá válását, amelyet az IgE-antitestnek a megfelelő antigénnel végbemenő reakciója okoz. így tehát a találmány szerint előállított vegyületek egyidejűleg két hasznos hatással rendelkeznek. Az előzőekben megadott szubsztítuens-definíciókban a rövidszénláncú alkilcsoport lineáris vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot, így például meti-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutil-csoportot jelent. R] jelentésében a rövidszénláncú alkilcsoport bármely helyzetben helyettesítve lehet hidroxil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy di(rövidszénláncú) alkil-amino-csoporttal. A rövidszénláncú alkoxicsoport olyan alkoxicsoportot jelent, amelyben az alkilcsoport az előzőekben meghatározott alkilcsoport. A rövidszénláncú alkil-amino-csoport mono- vagy dialkil-aminocsoport lehet. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek újak és úgy állíthatók elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet rövidszénláncú alkil-aminnal reagáltatjuk és adott esetben a kapott (la) általános 2 képletű vegyület 4-helyzetében lévő észtercsoportot ismert módon hidrolizáljuk. A reakciót az a) reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben R', jelentése azonos R[ jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy jelentése hidrogénatomtól eltérő, Rf2 jelentése azonos R2 jelentésével, vagy jelen-. tése hidrogénatom, és R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott. Kivált esetben a kapott (Ib) általános képletű vegyületet a 4-helyzetben lévő karboxilcsoporton észteresíthetjük, így különböző alkilcsoportot vihetünk be a molekulába. Az amid előállítási reakcióban egy mól (II) általános képletű vegyületre számítva 2—20 mól R3NH2 általános képletű primer amint alkalmazunk oldószerben, így például tetrahidrofuránban, dioxánban, acetonitrilben vagy alkoholban 0—50 °C hőmérsékleten. A találmány szerinti vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (1b) általános képletű vegyületet ismert módon hidrolizáljuk. Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R2 jelentése rövidszénláncú alkil-amino-csoport, a (III) általános képletű vegyületet rövidszénláncú alkil-aminnal reagáltatjuk és így a (III) általános képletű vegyületet amidáljuk és ezzel egyidejűleg a 3-as helyzetű klóratomot rövidszénláncú alkil-amino-csoporttá alakítjuk. A (III) általános képletben R'i jelentése az előzőekben megadott. Találmányunkat a következőkben a példákkal és a kísérleti példákkal mutatjuk be. 1. kísérleti példa Passzív ka tán anafilaxiára (PCA) kifejtett gátló hatás Tojáfehérjével szembeni patkány antiszériumot készítünk I. Mota, „Immunology,, 7, 681—699 (1964) szerint és ezt 400-szorosára hígítjuk. A hígított antiszérumot (0,1 ml) patkányok (SD/JCL törzs, hímek, 9 hetesek) hátsó bőrébe injektáljuk és így ezeket passzív immunizáljuk. 48—72 óra elteltével minden patkánynak orálisan adagoljuk a találmány szerint előállított vegyületet 1%os vizes gumiarábikum oldatban. Az adagolás után 5 perccel minden patkány farkába intravénásán olyan 1 ml-nyi elegyet injektálunk, amely 0,5%-os, só-oldatban készített tojárfehérje-oldatot és 0,5 %-os, só-oldatban készített Evans Blue-oldatot tartalmaz. 30 perc elteltével a patkányokat lefejezzük és Katayama és mtsai, „Microbiol. Immunoi” 22, 89-101 (1978) szerint kvantitative meghatározzuk a kiáramló festéket. A %-os gátlást a vizsgálati csoportnál meghatározott kiáramló Evans Blue-nek a kontrolcsoport tagjainál, amelyet csak vizsgálati vegyület nélküli guniiarábikumoldatot kaptak, tapasztalt kiáramlott festékmennyiséggel való összehasonlításából számítjuk. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja. Az 1. táblázatban a gátlási hatásosságot a következő %-os határok között adjuk meg 30—50%, 51—70%, 71—90% és 91% vagy annál több, és ezeket +, ++, ++* és ++++ jelölésekkel jelöljük. A vegyületeknek a táblázatban megadott száma megfelel az előállítási példák számának. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
