195483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-indolil-etil-szulfonsav-amidok és ezeket tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására
13 195 483 14 Felhasználási példa 25. példa A trombocita aggregáció gátlóhatás vizsgálatához mindkét nembeli egészséges egyedek vérét alkalmaztuk. Antikoagulánsként 1 rész 3,8%-os vizes nátrium-citrát-oldathoz 9 rész vért keverünk. Centrifugálás segítségével ebből a vérből vértesiekben gazdag citrátplazmát (PRP)j nyerünk (Jürgens és Beller: Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse, Thieme Verlag, Stuttgart, 1959). A vizsgálatokhoz 0,8 ml PRP-t és 0,1 ml hatóanyagoldatot 37 °C hőmérsékleten vízfürdőn előinkubáltunk. Ezután a trombocita aggregációt turbidometriás módszerrel (Born, B. V. R.: J. Physiol. /London/, 162, 67, 1962) aggregométeren 37 °C hőmérsékleten mértünk. (Therapeutische Berichte,'/?, 80—86, 1975). Ehhez az előinkubált mintát 0,1 ml kollagénnel (aggregációt kiváltó ágenssel) elegyítettük. A PRP-minta optikai sűrűségének változását 6 percen keresztül követtük, majd a kicsapást a hatodik perc után meghatároztuk. Ebből számoltuk a %-os gátlást a kontrolihoz viszonyítva. A hatóanyag példaszáma A gátlás határkoncentrációja (mg/1) 1 c. 4c. 5b. 7c. 9c. 14c. 19c. 0,3-0,03 0,3-0,03 0,3-1,00 0,3-0,03 10-3 10-3 10-3 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű N-indolil-etil-szulfonsav-amidok, valamint a karboxilcsoportot tartalmazó származékok sói előállítására, a képletben R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1 — 4 szénatomos alkilcsoport vagy -OR9 általános képletű csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy adott esetben cianocsoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkilcsoport, jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy-három halogénatommal, trifluor-metilcsoporttal, 1—6 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, karboxí-/2—5 szénatomos/ alkenilcsoportta’, R2 R2 fenilcsoporttal vagy fenoxicsoporttal szubsztituált fenilesoport; naftilcsoport, piperidinilcsoport, tienilcsoport, piridililcsoport, kinolilcsoport, l-metil-indol-2- 5 -on-il-csoport vagy benzotiadíazolilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport vagy 1 -4 szénatomos alkil-kar- 10 bonilcsoport, Rs jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése karboxilcsoport vagy cianocsoport, 15 m értéke 2, 3, vagy 4, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű indolil-alkil-amint, a képletben R1, R2, R4 és m jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű szulfonsav-halogeniddel 20 reagálíatunk, a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott, Y jelentése halogénetom, inert oldószer jelenlétében és adott esetben bázis jelenlétében, majd a kapott terméket (IV') általános képletű 25 olefinnel alkilezzük, a képletben X’ jelentése cianocsoport, R5 * * * jelentése a tárgyi körben megadott, inert oldószer jelenlétében, adott esetben bázis jelenlétében, majd kívánt esetben 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetben 30 liidroxicsoporítal szubsztituált vegyületek előállításához a megfelelő benziloxi-vegy illetet katalizátor jelenlétében inert oldószerben, adott esetben sav jelenlétében lüdrogénezzük, és/vagy az X helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához a megfelelő nitrilt 35 elszappanosítjuk, majd só előállításához a kapott vegyületet a megfelelő bázissal reagálta tjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárást -20 °C és + 100 ÖC közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. 40 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidroxi-vegyületek előállítása során a hidrogénezést nemesfém-katalizátorok jelenlétében végezzük. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jel- 45 lemezve, hogy a karboxil-vegyületek előállítása során az elszappanosítási alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxilát vagy -alkoholét jelenlétében végezzük. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előál-50 lított (I) általános képletű N-indolil-etil-szulfonsav-amidot vagy annak sóját, a képletben — R1, R2, R3, R4, X és m jelentése az 1 igénypontban megadott, gyógyszerészeti hordozóanyaggal vagy gyógyászatban 55 alkalmazható segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. 2db. ábra Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért fele1: Himer Zoltán osztályvezető Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában UN1PROP Re! lám Kisszövetkezet — 58/88
