195482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-fenil-propil-indol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 195 482 12 juk, szárazra pároljuk, és szllikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: etil-acetát és trietil-amin 9:1 térfogatarányú elegye), és így 4,3 g terméket kapunk bázis formájában, o.p.: kb. 162 °C. Semleges etán-dioát képzése 1,043 g oxálsav-dibidrát 20 ml metanollal készült oldatát keverés közben, 80 °C-on hozzáadjuk 3 g fenti bázis 40 ml etanollal és 55 ml metanollal készült szuszpenziójához, majd leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml metanol, 100 ml etanol és 100 ml víz forró elegyével felvesszük, betöményítjük, és kristályosítjuk. A kapott kristályokat leszűrjük, 80 °C-on csökkentett nyomáson megszárítjuk, és így 1,1 g terméket kapunk, o.p.:kb. 248 °C. Elemanalizis a Ce 3 Hí 6^2 Oí > 1/2 C2H2O4 képletre (Ms = 407,494) C(%) H (%) N (%) számított. 70,74 6,68 6,87 talált. 70,5 6,8 6,7 l-^4-[2-( I ,l-Dimetil-etil)-amino-etoxi]-feniÍ^-ctanon A lépés: l-[4-(2-klór-etoxi)-feni!]-etanon 100 mg 4-hidroxi-acetofenon, 96 mg n-tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát, 1,5 ml 50%-os nátrium-hidroxid, 3 ml benzol, 1,5 ml acetonitril és 0,2 ml 2- -klór-etil-paratoluolszulfonát elegyét 18 óra hosszat inert atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután dekantáljuk, benzollal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentesítőszeren szárítjuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: diklór-metán), és így 127 mg terméket kapunk, o.p.:kb. 62 °C. B lépés: 1- 4-[2-(l,l-dimetil-etil)-amino-cto.xi]-fcniI - -etanon 6,5 g, az A lépésben kapott termék 30 ml terc-butil-aminnal készült elegyét 30 óra hosszat 120 °C-on melegítjük. Ezután vízzel és etil-acetáttal hígítjuk, dekantáljuk, vízzel mossuk, vízmentesítőszeren szárítjuk, leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: etil-acetát és trietil-amin 9:11 térfogatarányú elegye), így 7,264 g terméket kapunk. 11. példa 7-[[2-p-[( 1,1-Dimctil-etilj-amino j-propoxi^-fenil]]-3-(lH-indol-4-il)-l-propánon és hidrokloridja A 2. példában leírt módon járunk el, kiindulási anyagként 3,616 g, az 5. példában előállított l-[[2- 2- -[( 1,1 -dimetil-etil)-amino]-propoxi -fenil]]-3-( 1 H-indol-4-il)-l-propén-l-ont használunk, és így 2,98 g terméket kapunk, o.p.: kb. 64 °C. Hidroklorid képzése 2 g fenti termék 30 ml forró izopropanollal készült oldatához sósavas etil-acetátot adunk, majd lehűtjük, leszűrjük, 80 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk, izopropanolból átkristályosítjuk, és így 1,22 g terméket kapunk, o.p.: kb. 162 °C. UV-spektrum (etanol) Max. 215 nm 1 El 1278 Í-63 000 Max. 251 nm E! 257 i= 10 700 Max. 270 nm Ei 198 6 8 200 Max. 278 nm E] 192 £ 7 950 InO. 282 nm E1 188 Max. 288 nm E'l 167 £ 6 950 InO. 301 nm E! 92 12. példa a-[[2p-[(1 ,l-DimctiI-etiI)-amino}propoxiJ-fenil]]-lH-indol-4-propanol (Ej semleges butén-dioatja A 3. példában leírt módon járunk el, de 2,937 g, a 11. példa szerint előállított bázist használunk kiindulási anyagként, így 2,86 g terméket kapunk, metanolból átkristályosítva o.p.: : kb. 240 ° C. Elemanalizis a C24 H3 2 N2O2 , 1/2 C4 H4O4 képletre (Ms = 438,571) C(%) H (%) N (%) számított: 71,21 7,81 6,39 talált. 71,1 7,9 6,4 13. példa N-[[2{2-[3-(]H-Indol-4-il)-propil]-fenoxÍJ-etil]]-2--metil-2-propán-amin A 4. példában leírt módon járunk el, de kiindulási anyagként az 1. példa szerinti módon kapott bázist használjuk, és a reakciót 6 óra hosszat folytatjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk, o.p.: kb. 112 °C. Rf = 0,39 (etil-acetát és trietil-amin 9:1 térfogatarányú elegye). 14. példa l£ 2- \2-(Dimetil-amiiio)-etoxi\femÍ^3-(l H-indol-4- -il J-l -propánon A lépés: 3-(lH-indol-4-iI)-1 -(2-hidro.xi-fenil)-2-propén-1-on 0,5 ml 38%-is kálium-hidroxidot 30 °C-on keverés közben inert atmoszférában hozzáadunk 0,132 g indol-4-karboxaldehid, 0,1 ml 2-hidroxi-acetofenon és 0,189 g trietil-benzil-ammónium-klorid 2 ml etanollal készült elegyéhez. Az elegyet 30 °C-on 23 óra hosszat keverjük, ezután vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentesítőszeren szárítjuk, szárazra pároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: metilcn-klorid), így 159 mg terméket kapunk, o.p. : kb. 164 °C. B lépés: l-[2-hidroxi-fenil]-3-( 1 H-indol-4-il)-1 -propánon 200 mg, az A lépésben kapott termék 10 ml metanollal készült oldatát szénhordozós palládium jelenlétében addig hidrogénezzük, míg az abszorpció befejeződik, ezután leszűrjük, a metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: ciklohexán, diklór-metán és trietil-amin 6:2:1 térfogatarányú elegye), így 143 mg terméket kapunk, 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
