195482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-fenil-propil-indol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 195 482 20 38%-os kálium-hidroxidot adunk, és az elegyet 30 percig inert atmoszférában 140 °C-on tartjuk. A víz és a hidrazin-hidrát fölöslegét 210 °C-on ledesztilláljuk, majd a maradékot további két óra hosszat keverjük, ezután jeges vizes fürdőn lehűtjük, vizet adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentesítőszeren szárítjuk, leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer metilén-klorid), így 8,613 g terméket kapunk, o.p.: kb. 89 °C. UV-spektrum (etanol) Max. 219 nm El 1705 <£= 42 900 Infi. 260 nm Ei 313 Max. 273 nm Ei 380 £= 9 550 Infi. 278 nm Ei 375 Max. 289 nm E 1 225 £= 5 650 Infi. 310 nm Infi. 334 nm 28. példa Tablettákat készítünk a következő összetétellel: N-[[2-£2-[3-( 1 H-indol-4-il)-propiI]-fenoxiJetiI]]-2-metil-2-propánamin semleges fumarátja ... 100 mg vivőanyag tablettánként...............................150 mg Ing (vivőanyag: laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát). 29. példa Tablettákat készítünk a következő összetétellel: l-[[2-£2-[(l,l-dimetil-etil)-amino]etoxij-feniI]]-3-lH-indoI-4-il-l-propanon-hidroklorid .... 100 mg vivőanyag tablettánként.................................150 mg-ig (vivőanyag: laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát). 30. példa Tablettákat készítünk a következő összetétellel: N-[[2-[2-[3-(lH-indol-4-il)-propil]-fenoxiJ-etil]]-N-(l-metil-eti!)-2-propánamin oxalátja..........100 mg vivőanyag tablettánként.................................150 mg-ig (vivőanyag: laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát). 31. példa Tablettákat készítünk a következő összetétellel: 1 -[[ 2-^3-[( 1,1-dime ti!-etil)-amino]-propoxij-fenil ]]--3-(l H-indol-4-i])-]-propanon-hidroklorid ... 100 mg vivőanyag tablettánként ............................ 1 50 mg-ig (vivőanyag: laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsz.tearát). Fanimkológiai vizsgálatok 1. Antiaritmiás hatás patkánynál 300—350 g testsúlyú hím patkányokat elaltattunk intraperitoneálisan adott 1,20 g/kg uretánnal, majd légcsőmetszést hajtottunk rajta végre, és mesterségesen lélegeztettük őket (40-50-szer 3 ml belégzés/perc). Tűket ültettünk be szubkután, a patkányok elektrokardiogramjának regisztrálása érdekében, a DI1 derivációs jelnél. A vizsgált készítményeket intravénásán vagy orálisan adagoltuk. A készítmény adagolása után 5 perccel a nyaki vénán 0,2 ml aconitint áramoltattunk át 10 pg/perc sebességgel, és figyeltük a szívritmuszavar megjelenésének idejét. Az eredményeket a szívritmuszavar megjelenése idejének százalékos meghosszabbodásában fejeztük ki, a kontrollra és a vizsgált termék dózisára vonatkoztatva. A következő táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős antiaritmiás tulajdonságokkal rendelkeznek. Példaszám Adagolás módja Dózis (mg/kg) Időhoszszabodás (%) l. IV 0,5 26 PO 10 41 2. IV 2,5 40 PO 25 32 3. IV 0,05 36 PO 5 38 5. IV 2 5 56 PO 2,5 41 9. IV 2,5 49 PO 25 40 11. IV 1 42 PO 25 66 20. IV 2,5 50 24. IV 0,25 25 PO 5 46,5 26. IV 1 25,5 28. IV 0,25 24 2. Antikalcium aktivitás in vitro Patkányok spirál alakban megmetszett farki artériáját nyomásmérővel kötöttük össze, és 25 ml Krebs puffer — nátrium-hidrogén-karbonát oldatban tartottuk (NaCl: 120,8 mmól/1, KCI: 5,9 mmól/1, MgCl2 : 1,2 mmól/1, NaH2P04: 1,2 mmól/1, NaHC03 : 15,5 mól/1, glükóz: 12,6 mmól/1), amelyet 37 °C-on 95:5 térfogatarányú 02 + C02 gázzal levegőztettünk. A készítményeket egy 100 mmól/1 K -ion koncentrációjú pufferrel depolarizáltuk (NaCl: 26,7 mmól/1, KCI: 100 mmól/1, MgCl2 : 1,2 mmól/1, NaH2P04: 1,2 mmól/1, NaHCOj: 15,5 mmól/1, glükóz: 12,6 mmól/1) 250 pl 2,5 mmól/1 koncentrációjú kalcium-kloridot adunk hozzá, és az artéria így indukált összehúzódását regisztráltuk. A műveletet minden 15 percben megismételtük, és minden összehúzódás után kalciumot nem tartalmazó pufferrel két mosást végeztünk. Amikor inár stabil választ kaptunk, a műveletet a vizsgálandó készítmény emelkedő koncentrációja jelenlétében végeztük. Az érintkezési idő minden koncentrációértéknél 1 5 perc volt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
