195479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (alkil-szulfonamido)-fenil-alkilaminok előállítására
3 195 479 4 A leírt reakciósor első lépesében a (11) általános képletű nitro-fenil-származékot a megfelelő. ( III) általános kcpletű amino-fenil-származékká alakítjuk a szakirodalomban jól ismert eljárások segítségével. A nitrovegvilletet jellemzően katalitikusán, megfelelő mennyiségű katalizátor, mint például Rancy nikkel, aktív szénre felvitt platina és különösen aktív szénre felvitt palládium, jelenlétében hidrogénezésscl alakíthatjuk az antinó-származekká. A katalizátor katalitikusán elegendő mennyisége körülbelül egy súlyegységnyi katalizátor mennyiségre vonatkoztatva körülbelül 1/10-10 súlyrcsz hidrogénezendő nitrovegyülct súlyarány alkalmazása. Megjegyzendő, hogy nagyobb, vagy kisebb mennyiség katalizátor alkalmazása is lehetséges, amennyiben speciális körülmények azt megkívánják. A reakciót hidrogén jelenlétében, általában atmoszférikus nyomás és körülbelül 68,9 bar nyomás közötti érték alkalmazásával végezzük. A reakció lényegében körülbelül 1—24 óra alatt befejeződik, amennyiben azt körülbelül 15 °C - 100 °C, előnyösen körülbelül 20 °C 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció befejeződése után a terméket szokásos eljárásokkal izolálhatjuk a reakcióelegyből. Jellemzően a rcakcióelegyet szűrési segédanyagon leszűrjük, és a maradék katalizátort eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a megfelelő amino-fenil-származékot kapjuk. Az így izolált terméket kívánt esetben tovább tisztíthatjuk. Számos szakirodalomban ismert eljárást, mint például közönséges oldószerekből, például etilacetátból vagy kloroformból történő átkristályosítást, vagy szilikagélen vagy alumíniumoxídon végzett oszlopkromatográfiás tisztítást alkalmazhatunk. Az amino-fenil közbenső termék megfelelő alkil-szulfonamido-csoporttal sz.ubsztituált fenil-alkil-aminná történő átalakítása az irodalomban ismert eljárásokkal történhet. Az amino-fenil-származékot előnyösen savkötőként alkalmazott megfelelő bázis jelenlétében, szerves oldószerben alkil-szulfonil-halogeniddcl reagálta tjuk. Jellemzően alkalmazható szerves oldószerek például a kloroform, a diklórmetán, a dimetilformamid, a benzol, a toluol és más hasonló aprotikus oldószerek. Megfelelően alkalmazható bázisok például a szerves bázisok, mint például a trietil-amin, és a szervetlen bázisok, mint például a nátriumhidrogénkarbonát vagy a káliumkarbonát. Amennyiben olyan oldószert alkalmazunk, mint például a piridin, amint ez előnyösen alkalmazható, nem szükséges további savmegkötő bázis alkalmazása a reakcióban. A reakció jellemzően 1-72 óra alatt lényegében befejeződik, amennyiben azt körülbelül 0 °C — 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott terméket a szokásos eljárásokkal izolálhatjuk. Jellemzően az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot vízzel elegyítjük. Az iszapos elegyet meglúgosítjuk például valamilyen bázis, mint például ammóniumhidroxid hozzáadásával és pH értékét 8—10-re állítjuk be. A termék ezután megfelelően izolálható vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint például etilacetáttal vagy kloroformmal végrehajtott extrakció segítségével, majd az oldószer extraktumból való elpárologtatásával. Az izolált termék tovább tisztítható, például nagynyomású folyadékkromatográfia, vagy kristályosítás segítségével. A találmány szerinti eljárással előállított alkil-szulfonamido-csoporttal szubs/.tituált (1) általános képletű fcnil-alkil-aminok számos más általános kémiai eljárással is előállíthatok. Jellemző eljárás például, amelynek során először a szekunder vagy primer alkil-szulfonamido-csoporttal sz.ubsztituált fenil-alkil-amint acilezzük, majd a megfelelő amidot rcdukálósz.errcl, mint például diboránnal, nátriumborhidriddel, lítiumalumíniumhidriddel vagy hasonlókkal redukáljuk. Például egy amint, mint például a N-[-4-(4-imelil-amino/-butil-fenil]-metánszulfonamidot acilczőszerrel, mint például acetilkloriddal acilezhetünk és a megfelelő acetamidszármazékot állíthatjuk elő. Az amid redukálásával a találmány szerinti N-[4-(4-/metil-etil-amino/-butil- fenilj-metánszlfonamid állítható elő. Más eljárásokban például a heptil-amint acilezhetjiik fenil-alkanoil-halogenid, mint például 3-(4-/etil-szulfonamido/-fenil)-propanoil-klorid segítségével és a megfelelő propionamid-származékot állíthatjuk elő. Ennek redukciója a találmány szerinti amint szolgáltatja. További alkalmas acilczőszerrel, mint például acetil-bromiddal végrehajtott redukció, majd redukció a találmány szerinti tercier-amint például a N-[4-(3-|etil-heptil-amino/-propil)-fenilj-metánszulfonamidot adja termékül. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat jellemzően a találmány szerinti eljárással előállított szekunder- vagy tercier-amin és ekvjmoláris vagy feleslegben alkalmazott sav reakciójával állítjuk elő. A reaktánsokat jellemzően valamilyen közös oldószerben, mind például dietiléterben vagy benzolban elegyítjük és a só szokásos esetben az oldatból csapadékként 1 óra - 10 nap múlva kiválik, ami után szűréssel izolálható. A találmány szerinti előnyös eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű nitro-fenil-szárntazékok előállítására a szakirodalomban megtalálható például a 4,288.787 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak. A további kiindulási anyagok vagy kereskedelemben kaphatók, vagy ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. példa N-[4-(4-/etil-heptil-aminoi-butil)-fenil]-nietánszu!fonamid etándioát előállítása A. N-etil-N-heptil-4-(4-nitro-fenil)-butánamid 500 nrl-es adagolótölcsérrel és kálciuntkloridos csővel ellátott gömblombikba 8,0 g (0,03 mól) 4-(4-nitro-fenil)-butánsavat és 180 ml széntetrakloridot mérünk. A kevert oldathoz 16,5 ml (0,19 mól) oxalilkloridot csepegtetünk, majd a csepegtetőtölcsért eltávolítjuk és visszafolyó hűtőre cseréljük. A reakcióelegyet 3 óráig visszafolyás mellett forraljuk, majd a felesleg oxalilkloridot vákuumban elpárologtatjuk. A maradék oldathoz körülbelül 100 ml száraz, dietilétert adunk, majd jéggel lehűtjük. A hideg oldathoz 16.3 g (0.115 mól) etíl-heptil-amin 60 ml dietiléterben készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd víz és dietiléter elegyével hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és háromszor dietiléterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel, sósavval, ismét vízzel (2 X). majd 10%-os vizes nátriumkarbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes nátriumszulfáton meg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
