195476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-amino-alkil-alfa-alkil-fenil-acetonitril származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

3

195 476

4

tegscgeinck, a környéki keringési elégtelenségeknek cs az agyi vérellátási zavaroknak gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítményekkel is, melyek az 1-5. igénypontban szereplő vegyületek közül egyet vagy többet hatékony mennyiségben tartalmaznak gyógyászati szempontból alkalmazható vivő- és bevonó anyagok kíséretében.

A találmány jellemző a-amino-alkil-a-alkil-fenil-acetonitril vegyületei a következők:

a-izopropl-a-[2-[N-[3-(3-metoxi-fenoxi)-propiI]-amino]-ctil]-3,4,5-trimetoxi-fenil-acetonitril,

a-izopropil-a-[3-[N-[2-(3-metil-fenoxi)-etil]-N-metil-amino]-propil]-3,4,5-trimetoxi-fenil-acetonitril,

a-izopropil-a-[3-[N-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etiI]-amino]-propil]-3,4,5-trimetoxi-feml-acetonitril,

a-etil-a-[3-[N-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-amino]-propil]-3,4,5 -trimetoxi-fenil-acetonitril,

a-izobutiI-a-[3 [N-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-amino]-propi]]-3,4,5-trimetoxi-fcnil-acetonitriI,

a-izopropil-a-[3-[N-[3-(3-metil-fenoxi)-propil]-N-metil-amino]-propil]-3,4,5-trimetoxi-fenil-acetonitril, a-izopropil-a-[3-[N-[3-(3-metoxi-fenoxi)-propil]-N-metil-amino]-propil]-3,4,5-trimetoxi-fenil-acetonitril, a-izopropil-a-[3-[N-[3-(2-metoxi-fenoxi)-propil]-amino]-propil]-3,4,5-trimetoxi-fenil-acetonitril,

a-etil-a-{3-[N-[3-(3-metoxi-fenoxi)-propil]-N-meti]-amino]-propil]-3,4,5 -trimetoxi-fenil-acetonitril, a-propil-a-[3-[N-[3-(3-metoxi-fenoxi)-propil]-N-metil-amino]-propil]-3,4,5-trimetoxi-fenil-acetonitril.

Az így előállított (I) általános képletű a-amino-alkil-a-alkil-fenil-acetonitrileknek és gyógyászati szempontból alkalmazható savaddiciós sóiknak kalcium antagonista hatásuk, kitűnő anti-aritmiás aktivitásuk és a-blokkoló aktivitásuk van; felhasználhatók a szív-érrendszer betegségeinek, a környéki keringési elégtelenségeknek és az agyi vérellátási zavaroknak kezelésére.

A vegyületek egy példáján bemutatjuk a kalcium antagonista (I. táblázat), az anti-aritmiás (II. táblázat) és az a-blokkoló (III. táblázat) hatást, összehasonlító gyógyszerként Verapamilt, Gallopamilt és Disopyramidot használva.

1. Ca2 * antagonista hatás:

Hím Hartley tengeri malacból izomköteget preparálunk ki, és Ca2+ mentes, 100 inM Kel Locke-Ringer oldatban felfüggesztjük. 0,5 grammos nyugalmi tenziót alkalmazunk. A CaCl2-dal kumulative kiváltott összehúzódást izotóniás transzducerrel métjük. A szövetfürdőt 37 °C hőmérsékleten tartjuk, és 02 és C02 95 : 5 arányú elegyét buborékoltatjuk rajta keresztül. A vizsgálandó vegyülettel történő kezelést 30 perccel a kálcium(II)-kloridos kezelés előtt végezzük. A Ca2+ antagonista hatást pA2 értékben fejezzük ki. A pA2 értéket a dózis-arányból számoljuk ki, amely dózisarány azon CaCI2 koncentrációk közötti arány, melynek a maximális válasz félértékét eredményezik a vizsgálat vegyü- Iet jelenlétében, illetve távollétében.

I. táblázat

Ca2* antagonista hatás

vizsgálati pA0 érték

vegyület

29. példa 8,11

I. táblázat folytatása

vizsgálati

pA7 érték

vegyület

30. példa

8,15

96. példa

8,52

111. példa

8,19

113. példa

8,02

115. példa

8.29

121. példa

8,14

127. példa

8,48

129. példa

8,31

133. példa

8.81

135. példa

8,05

145. példa

8,13

149. példa

8,17

179. példa

8.17

181. példa

8,03

185. példa

8,85

191. példa

8,56

195. példa

8,36

199. példa

8,30

verapamil

7,59

gallopamil

8,56

2. Anti-aritmiás hatás

(akonitinnel kiváltott aritmiánál egerekben). Intraperitoneálisan

beadott pcntokarbitál- nátriummai 30 g tömegű ddY hím egereket altatunk el. 15 perccel a pentobarbitál-Na beadása után percenként 1,32 ug akonitint infuzálunk folyamatosan a farokvénába. A szabványos (II) végtag-elvezetésű elektrokardiogranunot katódsugár oszcilloszkópon rajzoljuk ki, és figyeljük az idő előtti kamraösszehúzódás megje'enését. Az aritmia kialakulásához szükséges akonitin

mennyiséget abból az

időből határozzuk meg, ami az

első idő előtti kamraösszehúzódásig eltelik.

A vizsgálandó vegyületet 100 rng/kg dózisban adjuk

be orálisan 60 perccel

az akonitin infúzió előtt. A quinidinhez viszonyított hatóerejüket az aritmia kiváltásához szükséges akonitinmennyiség százalékos növekedésével fejezzük ki.

II. táblázat

Anti-aritmiás hatás

vizsgálati

relatív hatékonyság

vegyület

. (quinidin = I )

19. példa

2,01

22. példa

2,02

27. példa

1,51

35. példa

2,28

36. példa

1,20

41. példa

2,34

42. példa

1,60

43. példa

1,43

73. példa

1,52

74. példa

1,61

100. példa

2,52

101. példa

3,72

104. példa

1,34

124. példa

2,65

125. példa

2,24

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65