195475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 195 475 34 talált: C 55.7517, 14 7.83?, N 10.72%. Cl 8,74?, H2 0 4.62%. 32. példa 4-Amino-2-/2-buianon-3-il/-oxi-5-klór-N-[2-/dimetil-aminoí-etilj-benzamid 1,90 g (7,37 minői) 4-amino-5-klór-N-[2-/dimetil-amino/-etiI]-2-hidroxi-bcnzamid (amelyet a 17. példa szerint állítottunk elő), 3,06 g (2,21 mmol) káliumkarbonát, 1,11 g (7,37 mmól) nátriumjodid, 1,81 g (12 minői) 91?-os 3-bróm-2-butanon és 30 ml dimetilformamid elegyét 1,5 órán át kevertük. Az oldószert vákuumban lepároltuk, a maradékot pedig megoszlásnak vetettük alá víz és diklórmetán között. A vizes fázist még kétszer extraháltuk diklórmetánnal, az egyesített extraktumokat szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopon kronratografáltuk, eluálószerként 99,5 rész diklórmetán, 0,5 rész metanol és 0,2 rész ammóniumhidroxid elegyét használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük, vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítottuk. Ilyen módon 1,85 g cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen, szilárd anyag alakjában, op. 124-125°C. Analízis a C1SH22C1N303 képlet alapján: számított: C 54,96?, H 6,76?, N 12,82%, Cl 10,82?; talált: C 55,17?, H 6,86?, N 12,80?, Cl 10,83%. 33. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-[2-/2-hidroxi-3-fenil-propil/]-oxi-benzamid 2,64 g (5 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-/tetrabutil-ammóniumsó/ és 0,85 g (5 mmól) l-klór-2-hidroxi-3-fenil-propán 10 ml dimetilformamiddal készült oldatát 2 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékot diklórmetánban felvettük, míg vizes nátriumhidroxid-oldattal mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. A terméket etilacetátból átkristályosítottuk. Ilyen módon 1,05 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 155-157 oC. Analízis a C22H30ClN3O3 képlet alapján: számított: C 62,92%, H 7,20?, N 10,01%, Cl 8,44%; talált: C 62,71%, H 7,26%, N 10,01%, Cl 8,27%. 34. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etiI]-2-/2-hidroxi-imino-but-3-il/-oxi-benzamid 1,14 g (2.9 mmól) 4-amino-2-/2-butanon-3-il/-oxi-5- klór-N-/2-dietil-amino-etil/-benzamid-hidroklorid (amelyet a 7. példa C. pontja szerint állítottunk elő), 0,3 g (4,3 mmól) hidroxil-amin-hidroklorid és 20 ml metanol elegyét 15 percig forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot megoszlásnak vetettük alá diklórmetán és telített vizes nátriumkarbonát-oldat között. A szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk és az oldószert lepároltuk. A maradékot etilacetát és petroléter elegyéből kristályosítottuk. Így 0,37 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 113 — 115 °C. MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) delta-értékek: 9,8 (széles szingulett, 1H), 8,16 (szingulett, 1H), 6,4 (szingulett, 1H), 4,96 (kvartett, 1H), 4,4 (szingulett, 2H), 4,02—3,08 (széles multiplett, 3H), 2,66 (multiplett, 6H), 1,84 (szingulett, 3H), 1,6 (dublett, 3H). 1,08 (triplett, 6H). Analízis a C[ 7H2 7C1N4 03 képlet alapján: számított : C 55,05%, H 7,34%, N 15,11%, Cl 9,56%; talált: C 54,91%, H 7,34%, N 14,97%, Cl 9,45%. 33. példa alfa-£3-Amino-4-klór-6-[N-/2-/dietil-amino/-etil/]-karbamoil-fenoxij-feníl-ecetsav-etilészter 0.36 g (9 mmól) 60%-os, n-pentánnal átmosott nátriumhidridet 5 ml vízmentes dimetilformamidban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadtuk 2,28 g (8 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etiI]-2-hidroxi-benzamid (amelyet az 1B. számú preparátumnál leírt módon állítottunk elő) 10 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát. A hídrogénfejlődés befejeződése után a kapott elegyet hozzácsepegtettük 2,12 g (8,7 mmól) alfa-bróm-fenil-ecetsav-etilészter 5 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához. A re akcióele gyet 18 órán át tartottuk környezeti hőmérsékleten, majd vákuumban bepároltuk, és a maradékot megoszlásnak vetettük alá 200 ml víz és 75 ml diklórmetán között. A vizes fázist kétszer kiráztuk 75-75 ml diklórmetánnal, majd az egyesített szerves oldatokat háromszor mostuk 50 ml 10?os vizes nátriumhidroxid-oldattal és háromszor mostuk vizes nátriumklorid-oldattal. Vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük, és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó 3.5 g olaj lassan kristályosodott. Ezt pentánnal triturálva 3,34 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 84—87 °C. MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) delta-é tékek: 8,55 (széles triplett, 1H), 8,20 (szingulett, 1H), 7,50 (multiplett, 5H), 6,09 (szingulett, 1H), 5,65 (szingulett, 1H), 4,25 (multiplett, 4H), 3,55 (multiplett, 2H), 2,60 (multiplett, 6H), 1,05 (multiplett, 9H). Analízis a C23H3oClN304 képlet alapján: számított: C 61,66%, H 6,76%, N 9,38%; talált: C 61,75%, H6,76%, N9,27%. 36. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2-hidrazino--2-oxo-etoxi/-benzamid-trihidrát 3,58 g (10 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2-metoxi-2-oxo-etoxi/-benzamid (amelyet a 15. példa szerint állítottunk elő) 0,6 g (12 mmól) 64?-os vizes hidrazin-hidráttal és 3 ml metanollal készített szuszpenzióját 1 órán át kevertük. Ekkor tiszta oldatot kaptunk, amelyet vákuumban bepároltuk, és a maradékot vízből átkristályosítottuk. Ilyen módon szárítás után 3,65 g (88,6%) cím szerinti vegyületet kaptunk a trihidrát alakjában, op. 130—131 °C. Analízis a Cj 5 H24N5C103,3H2O képlet alapján? számított: C 43,73%, H 7,34%, N 17,00%, Cl 8,60%, H20 13,12%; talált: C 44,07%, H 7,46%, N 17,19%, Cl 8;77%, H2 O 11,60?., 37. példa 4-\mino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-[2-/2-acetil-h(drazino/-2-oxo-etoxi]-benzamid-acetát 1,0 g (2,43 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-aminc/-etil]-2-/2-hidrazino-2-oxo-etoxi/-benzamia-trihidrátot (amelyet a 36. példa szerint állítottunk elő) 3 órán át szárítottunk 110 °C hőmérsékleten és 2,7 Pa nyomá-17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
