195475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 195 475 24 mól) káliumkarbonát és 10 g nátriumjodid 100 ml dimetilformamiddal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadtunk 9,5 g (89 mmól) 3-klór-2-butanont, a reakcióelcgyet erőteljesen kevertük és 2 órán át 70-80 °C-on tartottuk, majd lehűtöttük, és megoszlásnak vetettük alá víz és diklórmetán között. A szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot 2n sósav-oldattal kezeltük, n-propanol hozzáadásával azeotropos desztillációnak vetettük alá, és a maradékot acetonból kristályosítottuk. 19,0 g (81%) cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 177— 179 °C. 8. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-[/3-metil/-5-hexén-2-on-3-il]-oxi-benzamid 0,2 g (5 mmól) 60%-os nátriumhidridet n-pentánnal mostunk, 10 ml dimetilformamidban szuszpcndáltunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben hozzácsepegtettük 1,78 g (5 mmól) 4-amino-2-/bután-2-on-3-il/-oxi-5-/klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-benzamid 10 ml dimetilformamiddal készült oldatát. A hidrogénfejlődés befejeződése után 690 mg (5,7 mmól) allilbromidot adtunk az elegyhez, 72 órán át kevertük, majd megoszlásnak vetettük alá víz és diklórmetán között. A szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 100 rész diklórmetán, 4 rész metanol és 0,5 rész ammóniumhidroxid elegyét használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük, bepároltuk, a sűrű olaj alakjában visszamaradó 0,58 g nyers terméket éterből kristályosítottuk. Fehér, szilárd anyag alakjában kaptuk a cím szerinti vegyületet, op. 138-140 °C. MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) deltaértékek: 8,24 (szingulett, 1H), 8,0 (széles szingulett, 1H), 5,92 (szingulett, 1H), 5,9—5,0 (multiplett, 4H), 4,38 (széles szingulett, 2H), 3,58 (multiplett, 2H), 3,0—2,3 (multiplett, 8H), 2,28 (szingulett, 3H), 1,62 (szingulett, 3H), 1,04 (triplett, 6H). Analízis a C2oH30C1N303 képlet alapján: számított :C 60,67%, H 7,68%>, N 10,61%; talált: C 60,34%, H 7,67%, N 10,54%. 9. példa 4-Amino-5-klór-2-/ciklohexanon-2-il/-oxi-N-[2-/dietil-amino/-etil]-benzamid 6,4 g (20 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietiI-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidrokloridot és 13,8 g (0,1 mól) káliumkarbonátot 34 ml dimetilformamidban szuszpendáltunk, hozzáadtunk 3,8 g (28,6 mmól) 2- -klór-ciklohexanont, 4 napig kevertük, majd megoszlásnak vetettük alá víz és diklórmetán között. A szerves fázist vízzel jól kimostuk, szárítottuk és bepároltuk, a maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 100 rész diklórmetán, 4 rész metanol és 0,5 rész ammóniumhidroxid elegyét használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük, és kisnyomású folyadékkromatográfiával tovább tisztítottuk. Ilyen módon 1,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen hab alakjában. MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) delta-értékek: 8,4 (széles szingulett, 1H), 8,16 (szingulett, 1H), 6,14 (szingulett, 1H), 4,7 (multiplett, 1H), 4.3 (szingulett, 2H), 3,56 (kvartett, J = 7,2 Hz, 2H), 2,62 (multiplett, 6H), 2,3—1,4 (multiplett, 8H), 1,04 12 (triplett, J = 7,2 Hz, 6H). Analízis aC,9 H;8C1 N3 03 képlet alapján: számított: C 59,75%, H 7,39%, N 11,00%, Cl 9,29%; talált: C 59,40%, H 7,32%, N 10,94%, Cl 8,99%, 10. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-[2-/hidroxi-imino/-propán-l -il]-oxi-benzamid 1,0 g (2,9 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etilj-2-propanon-l-il-oxi-benzamid, 0,3 g (4,3 mmól) hidroxil-amin-hidroklorid és 20 ml metanol elegyét IC percig forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd az elegyet vákuumban bepároltuk. A maradékot megoszlásnak vetettük alá vizes nátriumkarbonát-oldat és diklórmetán között. A szerves fázist szárítottuk, bepároltuk, a maradékot metanolban oldottuk, aktív szénnel kezeltük és szűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, és a maradékot etilacetát és n-pentán elegyéből kristályosítottuk. Ilyen módon 0,58 g (56%) cím szerinti vegyületet kaptunk, amely 0,25 mól kristályvizet ta talmazott, op. 112—113 °C. MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) deltaérékek: 9,16 (szingulett, 1H), 8,32 (szingulett, 1H), 6,36 (szingulett, 1H),4,72 (szingulett, 2H), 4,36 (szingulett, 2H), 3,68 (multiplett, 2H), 2,68 (multiplett, 611), 1,92 (szingulett, széles abszorpcióra szuperponálódva, 4H), 1,12 (triplett, 6H). Analízis a Ct 6 H25 N403.1 /4 Hí O alapján: számított:C 53,18%, H7,ll%, N 15,50%, Cl 9,80%; ta;ált: C 53,18%, H 7,01%, N 15,36%, Cl 9,52%. 11. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-[/2-metoxi-imino/-propán-l-il]-oxi-benzamid A 10. példában ismertetett általános eljárást ismételtük meg, azzal az eltéréssel, hogy hidroxil-amin-hidroklorid helyett metoxi-amin-hidrokloridot használtunk, és a reagáltatást 16 órán át végeztük környezeti hőmérsékleten. 70%-os termeléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag alakjában, op. 121 — 123 °C (diklórmetán és n-pentán elegyéből kristályosít va). MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) delta-é tékek: hasonlók a 10. példában leírt értékekkel, de egy további szingulettet is észleltünk: 3,92 (3H). A ralízis a C17 H; 7 C1N4 03 képlet alapján : számított: C 55,05%, H 7,34%, N 15,11%, Cl 9,56%; talált: C 54,69%, H 7,48%, N 14,92%, Cl 9,47%. 12. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2-hidroxi-propán-l-il/-oxi-benzamid 1,28 g (3,7 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2-propanon-l-iI/-oxi-benzamid, 80 mg (2,1 mmól) nátrium-bór-hidrid és 15 ml abszolút etanol elegyét 30 percig forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd további 50 mg (1,3 mmól) nátrium-bór-hidridet adtunk hozzá, és további 10 percig forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet 2n sósavval megsavanyítottuk, és vákuumban bepároltuk. A maradékot megoszlásnak vetettük alá víz és éter között. Az éteres fázist elöntöttük, a vizes fázist nátriumkarbonáttal meglő gosítottuk, és a kivált szilárd anyagot szűrtük. Ilyen módon 0,80 g (77%) cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 149-150 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
