195474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenil-benzamid-származékok előállítására
195 474 14 mentes tetrahidrofuránban oldunk és keverés és nitrogengáz átvezetése közben cseppenként elkeverjük 90 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 30.6 g (0,165 mól) p-nitro-benzoil-kloriddal. A keverést nitrogénatmoszférában, visszafolyatás közben 2 óráig folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk és acetil-acetátból átkristályosítjuk. 29,2 g (64,6%) N-metil-N-/2-nitro-fenil/-4-nitro-benzamidot kapunk (folyáspont 137—138 °C), melyet 800 ml tetrahidrofuránban oldunk és vízzel való hűtést alkalmazva rázógépben 10 g Raney-níkkellel hidrogénezzük. A hőmérséklet nem haladhatja meg a 25 °C felső határt. 7 óra múlva ismét hozzáadunk 10 g Raney-nikkelt és további 6 óra múlva a színtelen oldatot szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk és diizopropil-éterrel kicsapjuk. 18 g 4-amino-N-/2’-amino-fenil/-N-metil-benzamidot kapunk; olvadáspont 159—160 °C. 4. példa Tabletta előállítás a) 2 kg 4-Amino-N-/2’-amino-fenil/-benzamidot 9 kg mikrokristályos cellulózzal nagyfordulatszámú keverőben jól összekeverünk. Ezután 4,5 kg laktózt adunk hozzá. A kapott keveréket 500 g polivinil-pirrolidon oldattal 5 1 vízben granuláljuk. A száraz granulátumot 2 kg kukoricakeményítővel, 1,8 kg laktózzal, 100 g kolloid kovasavval és 1 kg magnézium-sztearáttal jól összekeverjük és 200 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. A tabletták 20 mg hatóanyagot tartalmaznak. b) 10 kg 4-Metil-amino-N-/2’-amino-fenil/-benzamidot 6 kg mikrokristályos cellulózzal nagyfordulatszámú keverőben jól összekeverünk. A kapott keveréket 600 g polivinil-pirrolidon oldattal 5 1 vízben granuláljuk. A száraz granulátumot 2,5 kg kukoricakeményítővel, 1,7 kg laktózzal, 200 g kolloid kovasavval és 2 kg magnézium-sztearáttal jól összekeveijük és 250 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. A tabletták 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 2 kg 4-Amino-N-/2’-metil-amino-fenil/-benzamidot 2 kg mikrokristályos cellulózzal intenzíven összekeverünk és 3,8 kg laktóz, 2,0 kg kukoricakeményítő, 1 kg kolloid kovasav és 1 kg magnézium-sztearát hozzáadása után még egyszer jól összekeverjük. A keverékből 100 mg-os tablettákat sajtolunk, 20 mg/tabletta hatóany ag-ta italommal. d) 10 kg 4-Metil-amino-N-/2’-amino-fenil/-N-benzamidot 6 kg mikrokristályos cellulózzal, majd 6 kg laktózzal, 2,5 kg kukoricakeményítővel, 2 kg kolloid kovasavval és 2 kg magnézium-sztearáttal 250 mg-os tablettákká sajtolunk, 100 mg/tabletta hatóanyag-tartalommal. 5. példa Kapszula előállítás a) 2 kg 4-Amino-N-/2 -amino-fenil/-benzamidot 2 kg kukoricakeményítővel nagyfordulatszámú keverőben intenzíven összekeveijük, ezt követően 4,5 kg laktózt, 1 kg kukoricakeményítőt és 100 g finoman eloszlatott talkumot adunk hozzá, és ismételt keverés után 100 mg-os kapszulákba töltjük. A hatóanyag-tartalom 20 mg/kapszula. b) 10 kg N-/N-Metil-amino-benzoil/-o-fenilén-diamint 10 kg kukoricakeményítővel nagyfordulatszámú keverőben intenzíven összekeverjük, majd 6 kg laktózt, 13 2,5 kg kukoricakeményítőt és 1,5 kg talkumot adunk hozzá és a keveréket 300 mg-os kapszulákba töltjük. A kapszulák 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. 6. példa Injekciós oldat előállítás 100 mg N-/4-Metil-amino-benzoil/-o-fenilén-diamint 0,83 ml 1 n sósav-oldattal dihidrokloriddá alakítunk és ionirentesített vízzel 10 ml-re feltöltjük. Az oldatot steril szűrés után azonnal felhasználjuk, mert nem stabil. Az oldat 10 mg/ml hatóanyagot tartalmaz. 7. példa Kúp előállítás Olvasztó kemencében 40^12 °C-on 32 kg kemény zsírt 4,4 kg semleges olajjal megolvasztunk. Az olvadékot 1,6 kg Aerosil-lal diszpergáljuk. 30 perces keverés után 2 kg mikronizált 4-anűno-N-/2’-amino-fenil/-benzamidot keverünk az olvadékba és homogénen elválasztjuk. 15 perc után nagyfordulatszámú keverővei dezagglomerizáljuk és 35—37 °C-ra melegítjük. Ezután 2 g-os kúpokat formálunk és lehűtjük azokat. A kúpok hatóanyag-tartalma 100 mg. Analóg módon állítunk elő 100 mg hatóanyag-tartalmú kúpokat N-/4-metil-amino-benzoil/-o-fenilén-diamin hatóanyag alkalmazásával. 8. példa Szirup készítés 25 1 tisztított vizet 70 °C-ra melegítünk. A meleg vízbe nagy fordulatszámmal 1,6 kg hidroxi-etil-cellulózt (H300) keverünk, majd hideg vízzel a keveréket 15—20°C-ra hűtjük. A hűtési folyamat alatt 220 g citromsavat és 150 g szorbinsavat adagolunk. Ezután 2—3 órán át folytatjuk a keverést, míg tiszta gél képződik. Ezt egy éjszakán át állni hagyjuk. Következő napon 1 kg 4-amino-N-/2’amino-fenil/-benzamid-dihidrokloiidot és 21 kg kristálycukrot adunk a gélbe. Ezután 42 g színezőanyagot és 12 g aroma-esszenciát (vadcseresznye) 3 1 vízben, illetve 600 g etanolban oldunk és ezeket is a gélhez adjuk. Az anyagot szűrjük és alapos keverés közben 100 1-re feltöltjük. A kapott szirup hatóanyag-tartalma 50 mg/5 ml. Szabadalmi igénypontok !. Eljárás a IE általános képletű vegyületek — ahol az R4 és R5 szubsztituensek közül legalább az egyik metilcsoportot jelent és a másik hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, R6 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel — valamint szervetlen vagy szerves savakkal képezett gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a Illa és a IHb általános képletű vegyületet — ahol A reakcióképes savcsoportot, Z hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, X és Y azonos vagy különböző lehet és jelentésük védőcsoporttal ellátott aminocsoport vagy nitrocsoport — egymással reagáltatjuk, a kapott IV általános képletű vegyületeket — ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
