195234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás luteinizáló hormont felszabadító hormont antagonizáló hatású nonapeptid és dekapeptid hormonanalógok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195234 zárjuk. Az (I) általános képlett! vegyületeket, vagy előnyösebben azok viszonylag oldhatatlan, fenti sóit koleszterol-alapú labdacsok formájában is elkészíthetjük, különösen állatgyógyászati célra. A további, lassú felszívódást, tartós hatást biztosító és beültethető készítmények — például liposzomák — például a [Sustained and Controlled Release Drug Delivery System, J.R. Robinson ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 171978] irodalmi helyről ismertek. Az LHRH-típusú vegyietekre vonatkozó közelebbi utalások például a 4 010 125. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban találhatók. Az (I) általános képletű,új polipeptideket a peptidkémiában általánosan használt eljárásokkal állíthatjuk elő. A különböző eljárásokról kitűnő összefoglaló található a [J.M. Stewart and J.D. Young: Solid Phase Peptide Synthesis, W.H.Freeman Co., San Francisco, 1969; és J. Meienhofer; Hormonal Proteins and Peptides, Vol 2, 46. oldal Academic Press (New York), 1973] irodalmi helyeken, a szilárd fázisú szintézisre vonatkozón, míg az [E, Schroder and K. Lubke: The Peptides Vol., 1, Academie Press (New York)] 1965 irodalmi helyen a klisszikus, oldatban végbemenő szintézisre található utalás. A fenti módszerek általában abból állnak, hogy a növekvő peptidlánchoz a szekvencia sorrendjének megfelelően egy vagy több aminosavat, vagy megfelelően védett aminosavat adunk. Rendszerint az első aminsavnak vagy az aminocsoportját, vagy a karboxilcsoportját védjük egy alkalmas védőcsoporttal. A védett, vagy valamely származékká alakított aminosavat ezután vagy egy inert, szilárd hordozóhoz kapcsoljuk, vagy oldat formájában használjuk fel úgy, hogy a szekvenciában soronkövetkező, a kiegészítő csoportján (amino- vagy karboxilcsoportján) megfelelően védett aminosavat hozzáadjuk, az amidkötés kialakításához alkalmas körülmények között. A védőcsoportot ezután eltávolítjuk az újonnan hozzáadott aminosavmaradékról, és hozzáadjuk a következő, megfelelően védett aminosavat, majd ezt a műveletet ismételjük. Végül, miután az összes kívánt aminosavat a megfelelő sorrendben összekapcsoltuk, az esetleges védőcsoportokat (és szilárd hordozóanyagot) egymás után vagy egy lépésben eltávolítva a kívánt polipeptidet kapjuk. A fenti általános eljárás egyszerű módosításával egyszerre több aminosavat is adhatunk a növekvő lánchoz, például úgy. hogy egy védett tripeptidet megfelelően védett dipeptiddel kapcsolunk olyan körülmények között, amelyekben a királis centrumok nem racemizálódnak, majd a védőcsoportokat eltávolítva pentepeptidet kapunk. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen szilárd fázisú peptidszintézissel állítjuk elő. A fenti különösen előnyös eljárás során az aminosav a-amino-csoportját savra vagy bázisra érzékeny csoporttal védjük. A védő11 csoportokkal szemben támasztott követelmény, hogy a peptidkötés kialakításához szükséges körülmények között stabilak legyenek, ugyanakkor viszonylag könnyen el lehessen távolítani azokat a növekvő peptidláncról annak megsértése vagy a benne található királis centrumok racemizációja nélkül. Védőcsoportként megfelelnek például a terc-butoxi-karbonil-csoport (Boc), benzil-oxi-karbonilcsoport (Cbz), bifenil-izopropil-oxi-karbonil-, terc-amil-oxi-karbonil-, izobornil-oxi-karbonil-1,1 -dimetil-3,5-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-csoport vagy az ezekhez hasonló csoportok, különösen előnyös a terc-butoxi-karbonil-csoport használata. Különösen előnyös oldalláncvédő-csoportok a következők: argininre a nitro-, p-toluolszulfonil-, 4-metoxi-benzolszulfonil-, Cbz, Boc és adamantil-oxi-karbonil-csoport, tirozinra a benzil-, izopropil-, ciklohexíl-, ciklopentilvagy acetilcsoport; szerinre a benzil-, vagy tetrahidropiranil-csoport; hisztidinre a benzil-, p-toluolszulfonil- vagy 2,4-dinitro-fenil-csoport. A C-terminális aminosavat egy alkalmas, szilárd hordozóhoz kapcsoljuk. A fenti szin tézis céljára megfelelő hordozók azok az anyagok, amelyek az egymás után végrehajtott, kondenzációs és védőcsoport eltávolítás! reakciók során inertek a reagensek és reakciókörülmények szempontjából, továbbá a használt közegben oldhatatlanok. Megfelelő, szilárd hordozóként a klór-metil-polisztirol-divinil-benzol polimert, hidroxi-metil-polisztirol-divinil-benzol polimert, vagy az ezekhez hasonló anyagokat említjük, különösen alkalmas a klór-métil-polisztiro! — 1% divinil-benzol polimer. Abban a különleges esetben, mikor a C-terminális vég glicinamid, különösen előnyös hordozóanyag a benzhidril-amino-polisztirol-divinil-benzol polimer [Rivaille P. és munkatársai Hív. Chim. Acta 54, 2772 (1972)]. A klór-metil-polisztirol--divinil --benzol típusú gyantához az Na — védett aminosavat, előnyösen Boc-aminosavat cézium-, tetrametil-ammónium-, trietil-ammónium-, 1,5-diaza-biciklo [5,4,0] undec-5-én-só vagy hasonló sók formájában etanolban, acetonitrilben, N,N-dimetil-formamidban vagy hasonló oldószerben reagáltatva kapcsoljuk, különösen előnyös a céziumsó használata dimetil-formamidban, magasabb hőmérsékleten, például 40 és 60°C között, előnyösen 50°C körüli hőmérsékleten, 12—48 óra, előnyösen 24 órás reakcióidő mellett. Az N“-Boc-aminosavat a benzhidril-amin-gyantához N,N’-diciklohexil-karbodiimid (DCC) és 1- -hidroxi-benzo-triazol (HBT) segítségével kapcsoljuk, 2—24 órás reakcióidő, előnyösen 12 óra alatt, 10 és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25°C-on oldószerben, például diklór-metánban vagy DMF-ban, előnyösen diklór-metánban. A védett aminosavak egymást követő kapcsolását a szakemberek által jól ismert automatikus peptid-szintetizátorban hajthatjuk végre. Az Na-védőcso-12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
