195234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás luteinizáló hormont felszabadító hormont antagonizáló hatású nonapeptid és dekapeptid hormonanalógok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195234 sorozatba sorolhatók —, és a hatás tokozására a 6-os helyzetben a glicinmaradék is helyettesítve yan egy olyan új guanidino-szubsztituált vízoldékony aminosav-maradék kai, amely a természetben nem fordul elő. Az analógok hatását ezen túlmenően az 1-, 2-, 3-, 4-, 7- és/vagy 10-es helyzetben történő helyettesítésekkel is növeljük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények felhasználását is ismertetjük. A találmány tárgya tehát közelebbről eljárás az (I) általános képletű, új nonapeptid és dekapeptid LHRH-analógok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben A jelentése N-(2-5 szénatomos)alkanoil-L-prolil-, N-(2-5 szénatomos)alkanoi!-D-p-klór-fenilalanil-, N-(2-5 szénatomos) alkanoil-szeril-, vagy N-(2-5 szénatomos)alkanoil-3-(2-naftil) -D-alanil-csoport, B jelentése D-p-klór-fenilalanil- vagy D-p -fluor-fenilalanil-csoport, C jelentése D-triptofanil- vagy 3-(2-naftil)-D-alanil-csoport, F jelentése (II) általános képletű vegyületből levezethető aminosav-maradék, a képletben n értéke 3 vagy 4, R, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy - (CH2)„-N- (R4)2 általános képletű csoport, az utóbbi képletben n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 3 R, és R2 összekapcsolódva (f) képletű gyűrűt alkot, H jelentése D-alaninamid, glicinamid, vagy -NHR5 általános képletű csoport, 5 az utóbbi képletben R5jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy -NHCONH2 képletű csoport. Az LHRH 2-es helyzetében lévő L-hisztidil-csoport valamely, a fentiekben B jelentésé’ 10 re felsorolt aminosav-maradékkal történő helyettesítése elengedhetetlen feltétele annak, hogy a vegyület LHRH-antagonista hatást mutasson. Az LHRH 6-os helyzetében lévő glicilcsoportot az F jelentésére megadott 15 helyettesítőkkel helyettesítve jelentős mértékűén megnő az antagonista hatás. A többi, 1-, 2-, 3-, 4-, 7- és 10-es helyzetben lévő szubsztituensek segítségével az antagonista hatás még jobban fokozható. 20 A leírásban az egyszerűség kedvéért az aminosavak rövidítésére a peptidkémiában általánosan használt, IUPAC-IUB Comission on Biochemical Nomenclature [Biochemistry 11, 1726 (1972)1 által javasolt rövidítéseket 25 használjuk. A fenti rövidítések L-aminosavakat jelölnek, az optikailag inaktív glicin, a nem természetes aminosavak, a természetes akirális aminosavak, vagy a más jelöléssel ellátott D-aminosavak, valamint azoknak 30 az aminosavaknak a kivételével, amelyek az LHRH-ban rendesen található aminosavak helyét az 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7- és 10-es helyzetben elfoglalják. A peptidszekvenciákat is az általánosan elfogadott jelölés szerint írjuk, 35 azaz az N-terminális aminosav a bal oldalon, míg a C-terminális aminosav a jobb oldalon van. A leírásban előforduló egyéb rövidítéseket az alábbiakban soroljuk fel. 4 A természetben nem található aminosav helyettesítőket a következőképpen rövidítjük: Aminos avnarad ék Rövidítés 3-(2-naftil)-D-alanil D-Nal(2) p-fluor-D-fenilalanil D-p-F-Phe p-klór-D-fenilalanil N,N *-guanidino-dirae til-DD-p-Cl-Phe-homoarginil N,N’-guanidino-dietil-DD-Dmh-honoarginil N,N *-guanidino-dípropí1-DD-Deh-hoooarginil-N,N*-guanidino-diizopropil-DD-Dph-honoarginil NjN’-guanidino-dihexil-DD-Dih-homoarginil-N-guanidino-izopropil-DD-Dhh-honoarginil N-guanidino-propil-DD-Iph-homoarginil N,N*-guanidino-diizopropil-DD-Prh-arginil D-Dia D-N£-2-imidazolin-2-il-lizil D-Dhi N^N’-guanidino-dinetil-arginil N-guanidino-etil-N’guanidino-*d inet il-amino-prop il-Dma-honoarginil Wsh 3
