195228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-acetil-neuraminsav származékok előállítására
5 195228 6 1. példa A IV és V képlettel ábrázolt vegyületek (Alk metilcsoport) előállítása. 2,54 g (12,44 mmól) 5-fluor-l-[(2-hidroxi-etoxi)-metil]-uracil (III képletü vegyület) 120 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát elegyítjük 1,12 g (4,44 mmól) higany(II)-cianid és 2,24 g (6,21 mmól) higany(II)-bromid 50 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatával, hozzáadunk 7,74 g porított 0,4 nm pórusméretű molekulaszitát, és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután az így kapott elegyhez hozzáadjuk 4,64 g (9,10 mmól) 2-klór-4,7,8,9-tetra-0-acetil-p-D-N-acetil-neuraminsav-metil-észter (II képletü vegyület) 35 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát, és szobahőmérsékleten 46 óra hosszat keverjük. A reakcióelegy szuszpenziót utána Amberlisí0 A-21-gyel semlegesítjük, és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és 10 g szilikagélre (Wakogel C-300) abszorbeáltjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és oszlopkromatográfiával egy sor íragmenst választunk szét. [Szilárd fázis: 100 g szilikagél (Wakogel C-300); eluálószer: kloroform és metanol (30 : 1) elegye]. Az első fragmensekből kiindulási anyagokat nyerünk vissza, majd a IV és V képlettel ábrázolt vegyületek keverékét kapjuk. Utána a keveréket oszlopkromatográfiával választjuk szét [szilárd fázis: szilikagél (Wakogel C-300); eluálószer: toluol és metanol (10 : 1 ) elegye]. A két anyagot tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékokat vízben oldjuk, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 1,82 g IV képletü vegyületet ^-származék) (kitermelés: 29,6%) és 1,87 g V képletü vegyületet (a-származék) kitermelés: 30,4%) kapunk színtelen amorf tiszta anyagként. A IV és V képletü vegyületekre számított összkitermelés 60,0%. A IV képletü vegyület fizikai tulajdonságai: Bomláspont: 100—109°C. Az elemanalízis eredményei a C27H36FN3Oi6.3/5 H20 képletre: számított: C% 47,11; H% 5,45; N% 6,10 mért: C% 47,15; H% 5,41; N% 5,80 Molekulatömeg: 688,42. Az infravörös spektrum adatai: v*lx (cm-1.) 3400 (-NH-); 1720 (-CO-0-); 1670 (v C=0 amid I); 1550 (v C=0 amid II); 1230 (C-O-C). A protonmágneses rezonanciaspektrum (400MHz, CDCI3) adatai: (ppm) 1,894; 2,027; 2,035; 2,063; 2,149 (15 H, all S, CH3CO-x 5); 2,342 (1H, dd, J=13,l Hz; J=4,9 Hz; 3-Heq) 3,802 (3H, S, -COOCH3); 3,539; 3,656 (2H, m; m, -0CH,CH9-0-); 3,716; 3,907 (2H, m; m, -0CH2CH2TT) ; 4,780 (1H, d, J=10,7 Hz, °X 0\ /M C ; 5,603 (1H, d, J=10,7 Hz, C ); W h' X 8 4 5,107—5,174 (1H, m, 4—H); 7,457 (1H, d, J=5,2 Hz, pirimidin-6-H). [a]|4=—5,75° (c=l; etil-acetát). Az V képletü vegyület fizikai tulajdonságai: Bomláspont: 94—105°C. Az elemanalízis eredményei a C27H36FN3016:11/10 H20 képletre: számított: C% 46,50; H% 5,52; N% 6,03 mért: C% 46,51; H% 5,24; N% 5,90. Molekulatömeg: 697,43. Az infravörös spektrum adatai: v!TMI(cm-1] 3350 (-NH-) ; 1720 (-CO-O-); 1670 (vC=0, amid I) ; 1550 (vC=0, amid II) ; 1220 (C-O-C) A protonmágneses .rezonanciaspektrum (400 MHz, CDC13) adatai: (ppm) 1,888; 2,040; 2,148; 2,153 (15H, all S, CH3CO-x 5); 2,578 (1H, dd; J=12,7 Hz; J=4,8 Hz, 3-Heq); 3,808 (3H,S -COOÇik); 3,475; 3,906 (2H, m; m, -0CH2CH20-) ; 3,737 (2H, m, -OCH2CH20); On /H 5,173 (1H, d, J=10,7 Hz; ,C ); 5,210 (1H, n/a-h ÖN /H d, J=10,7 Hz; C ); 4,800-4,903 ( 1H, m, nh 4-H) ; 7,530 (1H, d, J=5,2 Hz; pirimidin-6-H). Mr4 = —8,08° (c=l; etil-acetát). 2. példa A IV és V képletü vegyületek(Alk metilcsoport)előállítása (2). 1,54 g (7,55 mmól) III képletü vegyület és 2,96 g (5,81 mmól) II képletü vegyület 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 4,61 g 0,4 nm pórusméretű molekulaszürő port adunk, és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Utána a kapott elegyet —15°C és —20°C közé hűtjük, hozzáadjuk 2,09 g (8,13 mmól) ezüst-(triíluor-metánszulfonát) 8 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, és 20 percig keverjük. A kapott szuszpenziót utána megszűrjük, és a kapott szürletből az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószer kiszűrése és az oldószer csökkentett nyomáson történő ledeszti 1 Iálása után 4,23 g maradékot kapunk. A 4,23 g maradékot etil-acetátban oldjuk, és szilikagélen kromatografálva [szilárd fázis: 423 g szilikagél (Wakogel C-300) ; eluálószer: toluol és metanol (10:1) elegye] frakciókra választjuk szét. Az első frakció a kiindulási anyagok és a IV képletü vegyület elegyét tartalmazza, a második frakció az V képletü vegyületet tartalmazza. Az oldószer eldesztillálása után az első f'akció maradékát két frakcióra választjuk szét oszlopkromatográfiával [szilárd fázis: szilikagél (Wakogel C-300); eluálószer: kloroform és metanol (40 : 1) elegye]. A IV képletü vegyületet tartalmazó frakcióból eldesztilláljuk az oldószert, a maradékot vízben oldjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
