195221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2,3-dihidro-6-hidroxi-pirimido[2,1-f]-purin-4,8(1H,9H) dionok előállítására
juk szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 176—179°C. Kitermelés 35%. Nátriumsó előállítása 0,5 g (0,012 mól) 60%-os nátrium-hidrid (előzetesen háromszor 100 ml petroléterrel mosott) 300 ml száraz dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához 3,4 g (0,0079 mól) analitikai tisztaságú 7,9-dibenzil-2,3-dihidro-1,3- -dimetil-6-hidroxi-pirimido [2,1-f] purin-4,8- ( 1 H,9H) -diont adunk. Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában, majd a nátrium-hidrid feleslegét kiszűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott olajhoz étert adunk a szilárd anyag kicsapására. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, és friss éterben trituráljuk, újra szűrjük, és a szilárd anyagot 70°C-on csökkentett nyomáson szárítjuk, így a cím szerinti vegyület hemihidrátját kapjuk sárga por alakjában, amelynek olvadáspontja 175—178°C. Kitermelés 95%. A találmány szerinti vegyületeket gyulladásos állapotok, így ízületi gyulladás, csigolyagyulladás és íngyulladás kezelésére, és szokásos módon orális, parenterális, topikális vagy transzdermális alkalmazásra szánt készítmények alakjában szerelhetjük ki. A találmány szerinti vegyületek gyulladásellenes hatékonyságát patkányok profilaktikus adjuvans-indukált izületi gyulladásán (AAR) határozhatjuk meg az alábbi módon. ) Az alkalmazott dózistartományt, a beadandó mennyiséget és a beadás módját természetesen a kezelőorvos állapítja meg, figyelembe véve az alkalmazott vegyület hatékonyságát, a kezelt személy korát és általános egészségi állapotát és a gyulladásos állapot súlyosságát. Az általánosan javasolt dózistartomány körülbelül napi 1 mg — 50 mg/testsúlykilogramm, 4 órás időközökre elosztva adagolva a nap folyamán. Patkányok profilaktikus adjuváns-indukált ízületi gyulladása (AAR) 150—170 g súlyú hím Lewis patkányok (a Charles River Laboratories, Ma.-tói) tizes csoportjait bal hátsó mancsukba a talp alá beadott, 0,1 ml Freund-féle komplett adjuvánst és hővel elölt tuberkulin bacillusokat tartalmazó injekcióval szenzibilizálunk. A hátsó mancs térfogatát a vizsgálat nulladik napjától 21. napjáig higanyos pletizmográffal határozzuk meg. A nulladik és a 21. napon mért mancstérfogat különbségét mint delta (A) mancstérfogatot adjuk meg. A szenzibilizált patkányoknak azon a hátsó mancsán, amelybe az injekciót adtuk, méretnövekedés lép fel a második napra, és 7 nappal később hasonló reakció látható az ellentétes oldali hátsó mancson is. A nulladik napi és a 21. napi testsúly különbségét mint delta (A) testsúlynövekedést rögzítjük. A metil-cellulózban szuszpendált hatóanyagból vagy az egymagában alkalmazott met i I-cel 1 u 1 ózbói napi dózisokat adunk be orálisan a nulladiktól a 21.napig. 13 8 A találmány szerinti vegyületek egy jellegzetes példája a 9-benzil-2,3-dihidro-l,3-dimetil-6-hidroxi-7- (3-metil-2-butenil ) - pirimido [2, 1 -f] purin-4,8(lH,9H)-dion; azt találtuk, hogy ennek a vegyületnek az ED60 értéke patkány AAR-vizsgálatban 7,5 mg/kg, és a vegyület 300 mg/kg-ig terjedő dózisban kevéssé toxikus. A találmány szerinti vegyületek allergia által kiváltott betegségek kezelésére is alkalmasak és előnyösen használhatók allergiás krónikus tüdőelzáródásos betegségek kezelésére. A „krónikus tüdőelzáródásos betegség” kifejezés alatt leírásunkban olyan állapotokat értünk, amelyekben a levegő áthaladását a tüdőn valami elzárja vagy csökkenti, úgy mint asztma, hörghurut és más hasonló állapotok esetében. A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk egységadagok, úgy mint tabletták, kapszulák vagy pirulák, vagy porok, granulátumok, steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, mechanikus bejuttató eszközök, például transzdermális eszköz formájában. Bármilyen formában is adagoljuk a vegyületeket, összekeverhetjük őket a gyógyszerkészítésben szokásos, gyógyászatilag elfogadható excipiensekkel, kötőanyagokkal, diszpergálószerekkel és hordozóanyagokkal. A gyógyszerészeti hordozók, excipiensek, konzerváló- és kötőanyagok lehetnek például a következők: zselatin, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, ásványi olajok, gumik, polialkilén-glikölok. A gyógyszerkészítmény egységadagokat a gyógyszerészeiben szokásos módszerekkel készítjük. Az egységadagok tartalmazhatnak továbbá egy, a hatóanyaggal összeférhető depreszszióellenes és/vagy fájdalomcsillapító vegyületet is, a krónikus gyulladásos állapotokhoz általában társuló depresszió és fájdalom enyhítésére. A helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményeket a gyógyszerészetben jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, és ezek a készítmények számos segédanyagot tartalmazhatnak hordozóként. A helyi alkalmazásra szánt készítmények közé tartoznak a kenőcsök, krémek, gélek, oldatok,porok,aeroszolok,spray-k és a transzdermális eszközök,így a tapadó párnácskák is. A kenőcsök, oldatok és krémek tartalmazhatnak vizet, olajokat, zsírokat, viaszokat, poliésztereket, alkoholokat vagy poliolokat, és illatanyagokat, emulgeáló- és tartósítószereket. Porok előállítására a hatóanyagot egy könnyen hozzáférhető, inert, porított eloszlatóanyaggal, úgymint talkummal, kalcium-karbonáttal, trikalcium-íoszfáttal vagy bórsavval keverhetjük össze. Ezekből a porokból vizes szuszpenziókat is készíthetünk. Oldatok vagy emulziók előállítására olyan inert oldószereket használunk, amelyek előnyösen nem gyúlékonyak, szagtalanok, színtelenek és nem mérgezőek, például növényi olajok, i-propanol, dimetil-szulfoxid, hidrogénezett natfalinok 14 195221 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
