195220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluor-alkoxi-benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

195220

2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil ) -metil-tio] -5-- (2,2,2-trif luor-etoxi) -I H-benzimidazol, op.: 178—179°C (toluolból) ;

5- (klór-difluor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-2-piridil)-metil-tio] -1 H-benzimidazol, op.: 135— 137°C (toluolból);

5- (klór-difluor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil-tio] -1 H-benzimidazol, op.: 171 —173°C (toluolból);

5- (ditluor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-2-piridil) -metil-tio] -1 H-benzimidazol, op.: 115—117°C (toluolból) ;

5- (ditluor-metoxi) -2- j (4-metoxi-3-metil-2-piridil )-metil-tio] -1 H-benzimidazol, op.: 167— 169°C (toluolból);

5.6- bisz (difluor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-2-piridil)-metil-tio] -1 H-benzimidazol, op.: 132— 134°C (toluolból);

5.6- hisz ( (liftnor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-3-metiI-2-piridil ) - metil-tio] -1 H-benzimidazol, op.: 163- I65°C (toluolból);

5- ( d if luor-metoxi ) -6-f luor-2- [ (4-metoxi-2-piridil )-metil-tio] -1 H-benzimidazol, op.: 140— 142°C (toluolból);

5- (d if luor-metoxi) -6-metoxi-2- [ (4-metoxi-2- -piridil ) - metil-tio] -1 H-benzimidazol, op.: 124 I25°C (toluolból) és

5- (dif luor-metoxi ) -6-metoxi-2- [ (4-metoxi-3- -metil-2-piridil ) - metil-tio] -1 H-benzimidazol, op.: 194 195°C (toluolból).

5. példa

2-1 (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil )-metil-tio] - -5-(trifluor-metoxi)-1 H-benzimidazol előállítása

2,34 g 2-merkapto-5- (trifluor-metoxi) -1H-benzimidazol és 2,2 g 2-( klór-metil )-4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-hidroklorid 50 ml etanollal képezett elegyéhez szobahőmérsékleten 5 ml 4 mólos nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, etil-acetáttal extraháljuk, az oldatot szárítjuk,és a cím szerinti vegyület dihidrokloridját 4 mólos éteres sósavval kicsapjuk. Kitermelés: 4,3 g (95%).

A kiváló sót vízben oldjuk, a pH-t híg nátrium-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk be. A kiváló terméket diizopropil-éterből átkristályosítjuk. 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 78%, op.: 152—154°C.

A fenti eljárással analóg módon 2-merkapto-5- ( 1,1,2,2-tetraíluor-etoxi) -1 H-benzimidazol és 2- (klór-metil) -4-metoxi-3,5-dimetil- pi rid in-hid rok lórid reakciójával 2- [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) -metil-tio] -5- ( 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-1 H-benzimidazolt állítunk elő, op.: 120—122°C.

6. példa

2-merkapto-5-( 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-l H-benzimidazol előállítása

a) 55 g l-nitro-4-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-benzolt 300 ml etanolban 0,5 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében ke-11

ringető hidrogénező reaktorban atmoszférikus nyomáson 1 órán át 20—45°C-on hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet 40°C-on vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 4-( 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-anilint 100 ml jégecettel hígítjuk és szobahőmérsékleten 23 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá, majd 30 perc elteltével 2 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot rövid idő múlvá 50°C-on vákuumban bepároljuk és a maradékot 500 ml jegesvízzel elegyítjük. 56 g N- [4- ( 1,1,-2,2-tétrafluor-etoxi) -fenil] -acetamidot kapunk, kitermelés: 97%, op.: 121 — 122°C.

b) 55 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület 380 ml diklór-metánban oldunk, dunk, 55 ml 100%-os salétromsavat csepegtetünk 10 perc alatt szobahőmérsékleten hozzá, majd további 6 órán át keverjük, A szerves oldatot vizes nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 65 g N- [2-nitro-4-( 1,1,2,2- -tetrafluor-etoxi)-fenil] -acetamidot kapunk, kitermelés: 100%, op.: 80—8I°C (ciklohexánból).

c) 63 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 450 ml metanolban oldunk, szobahőmérsékleten 106 ml 6 mólos nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, jégfürdőn lehűtjük és 900 ml vizet adunk hozzá. 53 g 2-nitro-4-(l,l,2,2-tetraíluor-etoxi)-anilin válik ki, kitermelés: 98%, op.: 85 -86°C.

d) 33 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet kb. 600 ml izopropanolban 1 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében keringető hidrogénező berendezésben túlnyomás nélkül szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrlethez 4 mólos éteres sósavat adunk. 34 g 4-(l,l,2,2-tetrafluor-etoxi)-l,2-fenilén-diamin-dihidroklorid válik ki, kitermelés: 89%, op.: 275—276°C (bomlás).

e) 33 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület, 330 ml etanol, 60 ml víz, 8,9 g nátrium-hidroxid és 22 g, izopropanolból átkristályosított kálium-O-etil-ditiokarbonát elegyét 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 1,2 liter jegesvizet adunk hozzá, a pH-t nátrium-hidroxid-oldattal 13—14 értékre állítjuk be, aktív szénnel derítjük és a pH-t híg sósavval

3,5-re állítjuk be. 27 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 91%, op.: 316—3I9°C (izopropanolból).

7. példa

2-merkapto-5-(trifluor-metoxi)-l H-benzimidazol előállítása

A cím szerinti vegyületet a 6. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon, 4- (trifluor-metoxi) -1,2-fenilén-diamin-dihidroklorid (C.A. 55, 23408d, 1961) és kálium-O-etil-ditiokarbonát etanolos nátrium-hidroxid-oldatban végzett reakciójával állítjuk elő. Kitermelés: 75%. Op.: 305—307°C (bomlás, toluolból).

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7