195220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluor-alkoxi-benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195220 lag alkalmatlan sókat gyógyászati szempontból elviselhető sókká alakíthatunk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható szulfoxidok optikailag aktív vegyületek. Az enantiomereket ismert módon (pl. a diasztereoizomer vegyületek előállítása és szétválasztása útján) választhatjuk szét. Az enantiomereket továbbá aszimmetrikus szintézissel is előállíthatjuk [pl. optikailag tiszta (XI) általános képletű vegyületek vagy tiszta diasztereoizomer alakjában levő (XI) általános képletű vegyületek és (XII) általános képletű vegyületek reakciója útján; lásd Andersen K.K.: Tetrahedron Lett. 93 (1962)]. A kiindulási anyagként felhasznált (VIII) általános képletű vegyületek újak és oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű merkapto-benzimidazol-származékot vagy sóját egy (III) általános képletű pikolinszármazékkal vagy sójával reagáltatjuk; vagy — valamely (IV) általános képletű benzimidazol-származékot vagy sóját egy (V) általános képletű merkapto-pikolin-származékkal vagy sójával reagáltatjuk; vagy — valamely (VI) általános képletű o-fenilén-diamin-szárrnazékot vagy sóját egy (VII) általános képletű hangyasav-származékkal vagy sójával reagáltatjuk (a képletekben R,, R’,, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott és Z’ és Z” jelentése kilépő csoport). A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületeket előnyösen a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójával és a keletkező (VIII) általános képletű szulfid oxidációjával szintetizálhatjuk. Az Y, Z, Z’ és Z” helyén levő megfelelő kilépő csoport megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. Y előnyösen olyan kilépő csoportot jelent, amely a szomszédos szulfinilcsoporttal együtt reakcióképes szulfinsav-származékot képez. így Y előnyösen alkoxi-, dialkil-amino- vagy alkil-tio-csoport lehet. Z, Z’ és Z” előnyösen halogénatom (különösen klóratom) vagy észterezéssel aktivált hidroxilcsoport (pl. p-toluol-szulfonsavval észterezett hidroxilcsoport) lehet. Az M’ helyén levő ekvivalens fématom pl. alkáli- Tématom (pl. lítium-, nátrium- vagy káliumatom), halogénatommal helyettesített (pl. brónii Grignard-reagens) alkáliföldfém-atom (pl. magnézium) vagy más, adott esetben helyettesített, szubsztitiiciós reakciókban a fenti fémekhez ismert módon hasonlóan reagáló fématom (szerves fémvegyületek) lehet. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját ismert módon végezhetjük el. A reakciót előnyösen poláros protikus vagy aprotikus oldószerekben (pl. metanol, izopropanol, dimetil-szulfoxid, aceton, dimetil-formamid vagy acetonitril), víz jelenlétében vagy víz kizárása mellett hajthatjuk végre. Előnyösen proton-akceptor jelenlétében dolgoz5 4 hatunk. E célra pl. alkálifém-hidroxidokat (mint pl. nátrium-hidroxidot), alkálifém-karbonátokat (pl. kálium-karbonátot) vagy tercier aminokat (pl. piridint, trietil-amint vagy etil-diizopropil-amint) alkalmazhatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a reakciót protonakceptor nélkül végezzük el, és ez esetben — a kiindulási anyagoktól függően — a savaddíciós sókat különösen tiszta alakban állíthatjuk elő. A reakciót 60—150°C-on végezhetjük el. Savmegkötőszer jelenlétében előnyösen 20—80°C-on, míg savmegkötőszer nélkül előnyösen 60—120°C-on — különösen előnyösen a reakcióelegy forráspontján — dolgozhatunk. A reakcióidő félóra és 12 óra közötti időtartam. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját ismert módon, a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciója kapcsán ismertetett reakciókörülményekhez hasonló körülmények között hajthatjuk végre. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen poláros, adott esetben víztartalmú oldószerekben, erős sav (pl. sósav) jelenlétében, különösen előnyösen az oldószer forráspontján végezhetjük el. A (II) általános képletű vegyületek újak. A (III) — (VII), illetve (IX) — (XII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon, ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületeket pl. (VI) általános képletű vegyületek és szén-diszulfid, alkáliíém-hidroxidok vagy alkálifém-O-etil-ditiokarbonátok jelenlétében végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületek előállítása Schulz O.E. és Fedders S. módszerével [Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 128—136, (1977)] történhet. A (VI) általános képletű vegyületek előállítását az A-reakciósémán mutatjuk be. Az ( A1 ) - (A3) általános képletű kiindulási anyagokat ismert eljárásokkal vagy azokkal analóg módon állíthatjuk elő [pl. J. Org. Chem 44, 2907—2910 (1979); J. Örg. Chem. 29, 1 —11 (1964); 2 029 556 sz. DOS; J. Fluorine Chem. 18, 281—291 (1981); Synthesis 1980, 727—728)]. Az R,’ és R,0- helyén eltérő helyettesítőket tartalmazó vegyületek izomerkeverékek alakjában is képződhetnek. A (IX) általános képletű vegyületeket pl. a (II) általános képletű vegyületekből metilezéssel, oxidációval, majd depro.tonálással (pl. alkálifém-hidriddel vagy -alkoholáttal, vagy szokásos szerves fémvegyületekkel) állíthatjuk elő. A (X) általános képletű vegyületeket Talik Z. módszere alapján [Roczniki Chem. 35, 475 (1961)] állíthatjuk elő. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő „éter“ kifejezésen „dietil-éter“ értendő. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
