195217. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-karbolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 A találmány tárgya eljárás új gamma-karbolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismertek a központi idegrendszerre hatásos gamma-karbolin-származékok. Ilyeneket ismertet például a 4 001 263. és a 4 224 329. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Ezekben 2-helyettesített-5-aril-tetra- és -hexahidro-pirido [4,3-b] indol-származékokat írnak le. A szabadalmi leírások szerint előnyösek azok a vegyületek, amelyek a 2- -helyzetben fenil-(oxi vagy oxo)-alkil-csoportot tartalmaznak. A találmányunk szerint az (I) általános képletű tetrahidro-heterociklo-alkil-pirido [4,3- -b] indol-származékokat állítjuk elő, amelyek antipszichotikus és anxiolitikus hatásúak és így alkalmazhatók pszichológiai rendellenességek, így például a paranoia, a skizofrénia és a szorongásos állapot kezelésére. Az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 8-as helyzetű halogénatom, R2 jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport, n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 —. A találmányunk kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiiag elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására is. A leírásunkban halogénatom alatt klór-, bróm- vagy fluoratomot értünk és a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók származhatnak szerves vagy szervetlen savakból, ilyenek lehetnek például az ecetsav, a tejsav, a citromsav, a borkősav, a borostyánkősav, a maleinsav, a malonsav, a glükonsav, a hidrogén - klorid, a hidrogén-bromid, a foszforsav, a salétromsav, a kénsav, a metánszulfonsav, valamint hasonló savak. A találmány szerinti vegyületeket ismert módon könnyen előállíthatjuk például a megfelelően helyettesített gamma-karbolin-származéknak a 2-helyzetben való alkilezésével. Az 1. reakcióvázlat szerint például a (II) általános képletű megfelelően helyettesített gamma-karbolin-származékot — a képletben R1 jelentése a megadott — a (III) általános képletű h a logén -alkil-piridinnel, halogén-alL'l-pirazinnal, halogén-alkil-kinolinnal vagy halogén-alkil-kinoxalinnal — a képletben R2 jelentése a megadott — (la reakcióút) vagy a (IV) általános képletű vinil-piridinnel, vinil-pirazinnal, vinil-kinolinnal vagy vinil-kinoxalinnal — a képletben R2 jelentése a megadott — (lb reakcióút) reagáltatjuk. Az (la) reakcióútnak megfelelő nukleofil helyettesítési reakciót aprotikus oldószerben, így dimetil-farmamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonban vagy alkoholos acetonitrilben folytatjuk le gyenge bázis, így nátrium-, kálium- vagy cézium-karbonát vagy két különböző karbonát kombinációjának a jelenlétében. Az (lb) reakció szerinti, vinil-vegyületet alkalmazó Michael-addíciós reakciót olyan vegyületek előállítására alkalmazzuk, amelyeknek képletében n értéke 2. A reakciót általában 2 1 /■ : 2 alkoholos oldószerben, előnyösen metanolban vagy etanolban folytatjuk le katalitikus mennyiségű jégecet jelenlétében. A reakciókat általában az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén folytatjuk le 24—28 órán át. A (II) általános képletű y-karbolin-származék kiindulási vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerint helyettesített fenil-hidrazin-szár nazékokból és N-etoxi-karbonil-4-piperidon-származékokból állíthatjuk elő. A találmány szerinti vegyületek antipszichotik ts sajátságait standardként elfogadott farm.ikológiai módszerekkel állapítottuk meg. Ennek értelmében két kondicionált elhárítási vizsgálatot végeztünk, amelyek során 400— 450 g testsúlyú Charles River törzsű hím CD patkányoknak 15 másodpercen át figyelmeztető hangjelzést (kondicionáló stimulust) adtunk, majd a hangjelzést 15 másodpercen át tartó elektromos áramütéssel együttesen folytattuk. A patkányok az elektromos áramütést elkerülhették úgy, hogy egy fogantyút lenyomtak („fogantyú-válasz"), vagy — egy másik vizsgálat során — olyan módon, hogy egy kiemelkedő párkányra ugrottak („polcra-ugrísi válasz"). Mindkét vizsgálat körülményei között elhárítási válasznak tekintettük a kezdő hangjelzés során adott választ, viszont az áramütés során adott választ menekülési válaszként értékeltük. Megfigyeltük az elhárítási választ, és a megfelelő számú összes próba százalékaként fejeztük ki: a dózis-\álasz regressziós egyenesből megkaptuk az elhárítási válasz 50%-os gátlásának megfelelő AB50 értékét. A „polcra-ugrási választ" mim vizsgálati módszert Herman és munkatársai [Comm. in Psychopharm., 3, 165 (1979)] közlése szerint alkalmaztuk. Az extrapiramidális mellékhatások mértéként k megállapítása céljából megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek gátló hatását (anlagonista hatását) az apomorfinnal előidézett sztereotípiával szemben. Ennek során Charles River törzsű CF-1 egereket intraperitontálisan kezeltünk a vizsgálandó vegyülettel (dózisszintenként 6 állatot alkalmaztunk), majd 30 perc elmúltával az állatoknak szubkután úton 10 mg/kg apomorfinl adagoltunk. A befecskendezés után 5 perccel minden egyes állat esetében kiértékeltük az apomorfinnal előidézett sztereotip viselkedést, amelyre az ágaskodás-fejbiccentés-nyaldosás tünifesoport jellemző. A megfigyelést 5 percenként végeztük 30 percig rartó kísérleti időtarammal. Az apomorfinnal előidézett sztereotip viselkedés gátlásának jellemzésére kiszámítottuk az ED50 értéket (95%-os megbízhatósági határokkal) egyszerű, lineáris regressziós analízis segítségével. E vizsgálat során a találmány szerinti vegyületek hatástal rnnak- bizonyultak, s ez arra utal, hogy hosszú időtartamú kezelés során is csekély a va'ószínűsége az olyan extrapiramidális mellékhatásoknak, mint amelyek az antipszicho ikus hatóanyagként széles körben alkal-195217 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
