195216. lajstromszámú szabadalom • Elektrokémiai oxidációs eljárás eburnán származékok előállítására
A találmány tárgya új elektrokémiai oxidációs eljárás (I) általános képletű eburnánszármazékok — mely képletben R1 jelentése metilcsoport, R2 és R3 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt vegyértékkötés — előállítására oly módon, hogy valamely (II) általános képletű taberszonin-származékot — mely képletben R1, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyező — 1—7 pH-jú reakcióközegben elektrokémiai oxidációnak vetünk alá, és kívánt esetben a kapott 14-epimer-elegyet ismert módon szétválasztjuk. Az (I) általános képletű vegyületekben a ,14-es helyzetű hidroxilcsoport a- vagy ß-tdrállású is lehet, míg az ugyancsak 14-es helyzetű észtercsoport azzal ellentétes, azaz ßvagy a-térállású. A találmány szerinti eljárás kiterjed mind a 14-epimer-elegy, mind pedig az egyes epimerek előállítására, valamint az epimerek elválasztására. Az utóbbi önmagában ismert művelet. Ismeretes, hogy a taberszoninvázas vegyületek oxidálószerek hatására átrendeződést szenvednek és eburnánvázas vegyületekké alakulnak át. E. Wenkert és B. Wickberg már 1964-ben az eburnamonin típusú indol-alkaloidok bioszintézisének tanulmányozása során feltételezték ezt a taberszoninból kiinduló szintézis utat [J. Am. Chem. Soc. 87, 1580—1589) 1965. április 5.)], amelyet azután J.P. Kutney és munkatársai kísérletileg is igazoltak [J. Am. Chem. Soc. 93, 255—257 (1971. január 13.)]. Ennek az ismert bioszintézis útnak az ipari megvalósítására már 1971-től kezdődően számos kísérlet történt és az irodalom több gyakorlatilag hasznosítható eljárást ismertetett vinkamin típusú vegyületek ily módon történő előállítására. így a 761 628 sz. belga szabadalmi leírás szerint a dihidro-taberszonint valamely peroxid ekvimolekuláris mennyiségével N-oxi-dihidro-taberszoninná, majd ezt további 1 mólekvivalens peroxiddal 3—5 napig kezelve 1,2-dehidro-16-karbometoxi-16 - -hidroxi-N-oxi-aszpidospermidinné oxidálták; ez utóbbi vegyület valamely redukálószerrel, célszerűen trifenil-foszfinnal való kezelés hatására vinkamin, 14-epivinkamin és apovinkamín elegyévé alakult át. Az oxidálószerként alkalmazandó peroxidok e leírás szerint valamely szerves persavak, például perecetsav, perhangyasav, perbenzoesav vagy ez utóbbinak helyettesített származékai; mint m-klór- vagy p-nitro-perbenzoesav lehetnek. A 763 730. sz. belga szabadalmi leírás (a 761 628 sz. belga szabadalomhoz tartozó pótszabadalom) szerint alkil-peroxidok, ólom-tetraacetát vagy oxigén, katalizátor (például platina-oxid) jelenlétében is alkalmazhatók oxidálószerként. A 765 795 sz. belga szabadalmi leírás szerint ugyanezt az eljárást (-{-)-dihidro-taberszoninból kiindulva folytatják ie és így 1—5 napi reakcióidővel a vinkamin, 14-epi-1 2 vinkamin és az apovinkamin (3ß, 16ß) módosulatát kapják. Ugyancsak a fenti eljárás továbbfejlesztését képezi a 837 049 sz. belga Szabadalmi leírásban ismertetett eljárás, amely Szerint a dihidro-taberszonint valamely szerves karbonsavas só alakjában oxidálták szerves persavval (p-nitro-perbenzoesavval) és így az oxidáció során nem keletkezett N-oxid, hanem az átrendeződés az 1,2-dehidro-16-metoxi-karbonil-16-hidroxi-aszpidospermidin karbonsavas sóján keresztül, már 1,1 mólekvivalens persavval végbement. A 848 475 sz. belga szabadalmi leírás szerint a taberszonin valamely addíciós sójából, például hidrokloridjából, vagy perklorátjából indultak ki, ezt hidrogénezték a dihidrotaberszonin megfelelő sójává, majd ebből ekvimolekuláris mennyiségű persav típusú peroxiddal, például m-klór- vagy p-nitro-perbenzoesavval lefolytatott oxidativ átrendezés útján 1—3 napi reakcióidővel közvetlenül vinkamin és 14-epivinkamin elegyét kapták. A 856 723 sz. belga szabadalmi leírás szerint a taberszonint vagy dihidro-taberszonint valamely karbanionképző szerrel, például nátrium-hidriddel vagy nátrium-amiddal reagáltatják, majd oxigénnel hajtották végre az oxidativ átrendezést és a kapott terméket redukálták. A szobahőmérsékleten lefolytatott reakció és a reakcióelegy megsavanyítása után termékként vinkamin és epivinkamin, illetve — taberszoninból való kiindulás esetén — a megfelelő 17,18-dehidro-vegyületek elegyét kapták, 35% körüli termelési hányaddal. A 870 978 sz. belga szabadalmi leírás szerint a vinkadifformin valamely savaddíciós sóját vanádium-, króm-, molibdén- vagy wolframsók jelenlétében hidrogénperoxiddal oxidálták; így az átrendeződés szobahőmérsékleten 4 nap alatt ment végbe és túlnyomórészt vinkamin keletkezett, jóval kisebb mennyiségű epivinkami'n mellett. Bruno Danielli és munkatársai vinkadifformin vizes-metanolos-kénsavas oldatába ózont vezettek, (Chem. Comm., 1981 908—909) és ily módon 3-hidroxi-vinkadifforminon keresztül vinkamin és epivinkamin keverékéhez jutottak. A 889 119 sz. belga szabadalmi leírás szerint a vinkadifformint metanolos oldatban fotolitikus úton alakították vinkaminná körülbelül 70%-os kitermeléssel. A 898 073 sz. belga szabadalmi leírásban olyan eljárás került ismertetésre, melynek értelmében vinkadifformint vagy taberszonint valamilyen poláris szerves oldószerben egy szerves persavval, célszerűen permaleinsavval vagy perecetsavval oxidálnak vinkaminná vagy 14,15-dehidro-vinkaminná úgy, hogy a reakció előtt az elegyhez kötelezően valamilyen védőszert, célszerűen egy rézsót adnak, melyet a reakció lezajlása után a reakcióelegyből el kell távolítani, célszerűen nátrium-dítionit vagy kéntrioxid hozzá-19521 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
