195214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12b-szubsztituált 1-(hidroxi-metil)-oktahidro-indolo-[2,3-a] kinolin származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
4 lizin-származékot, célszerűen tetrahidrofuránban oldva. Az I általános képletű termék elkülönítését ismert módon, a reakcióelegy vizes-lúgos megbontásával, a képződött alumínium-hidroxid csapadék kiszűrésével és az oldószeres fázis szárítás utáni bepárlásával végezhetjük. Az így kapott terméket kívánt esetben oszlop-kromatográfiával vagy átkristályosítással tisztíthatjuk. Amennyiben R7 alkoxicsoport és R1 és/ /vagy R2 lítium-alumínium-hidrides redukcióra érzékeny szubsztituens például halogénatom vagy nitrocsoport esetén, akkor olyan redukálószert kell választani, amely az R-et és/vagy R2-t egyidejűleg nem redukálja, csupán az 1-helyzetű alkoxi-karbonil-csoportot. Ez esetben célszerűen nátrium-bór-hidriddel alumínium-klorid jelenlétében végezzük a redukciót [a redukciós módszert ismerteti a H.C. Brown, B.C. S. Rao: J. Am. Chem. Soc., 78, 2582 (1956)]. Ez esetben célszerűen úgy járhatunk el, hogy a nátrium-bór-hidrid valamilyen nyílt szénláncú vagy gyűrűs éterben, például dietilénglikol-dimetil-éterben, tetrahidrofuránba, éterben vagy ezek eiegyében, előnyösen dietilénglikol-dimetil-éterben, készített oldatához vagy szuszpenziójához adagoljuk a redukálandó II általános képletű indolo [2,3-a] kinolizin-származékokat, majd szobahőmérséklet és 75°C között, célszerűen szobahőmérsékleten adjuk hozzá az alumínium-kloridot, célszerűen dietilénglikol-dimetil-éteres oldatban. A redukció 1—3 óra alatt teljesen befejeződik, ezután a reakcióelegyet tömény sósav és jég keverékére öntjük, majd célszerűen nátrium-karbonáttal végzett lúgosítás után az elkülönült redukált I általános képletű terméket alkalmas módon, például szűréssel eltávolíthatjuk. A nyers I általános képletű vegyületet kívánt esetben kromatográfiás úton vagy átkristályosítással tovább tisztíthatjuk. Amennyiben a II általános képletű indolo [2,3-a] kinolizin-származék képletében R7 jelentése alkil-, fenil- vagy fenil-alkil-csoport, tehát a vegyület keton, akkor a redukciót sokkal enyhébb körülmények között, illetve enyhébb redukálószerrel is kivitelezhetjük. Ez esetben a redukciót nátrium-bór-hidriddel, Meerwein-Ponndorf redukcióval [a módszer ismertetése: T. Bersin: Angew. Chem., 53, 266 (1940); A.L. Wilds: Org. Reactions 2, 178 (1948)], vagy abban az esetben, ha a kiindulási II általános képletben az R1 és/vagy R2 és/vagy R3 csoport a katalitikus hidrogénezésre nem érzékeny, akkor katalitikus hidrogénezéssel is megoldhatjuk. Amennyiben olyan I általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, melyek képletében R1 jelentése aminocsoport, valamint R6 jelentése hidrogénatom és a kiindulási II általános képletű vegyületek képletében R1 jelentése nitrocsoport, és R7 jelentése alkoxicsoport, akkor a redukciót egy komplex fémhidriddel, előnyösen lítium-alumínium-hidrid és alumínium-klorid keverékével hajt- 4 3 hatjuk végre. Ha azonban a kiindulási II általános képletű vegyületekben R1 jelentése nitrocsoport és R7 jelentése alkil-, fenil- vagy fenil-allil-csoport és olyan I általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, melyek képletében R1 jelentése aminocsoport és R6 jelentése R7 jelentésével egyező; akkor a redukciót katalitikusán aktivált hidrogénnel hajthatjuk végre, célszerűen Raney-nikkel, csontszenes palládium vagy platina katalizátor alkalmazásával. Ha olyan I általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, melyek képletében R3 jelentése hidrogénatom és a kiindulási II általános képletű vegyületekben R3 jelentése benzilcsoport és R‘ és/vagy R2 katalitikus hidrogénezésre nem érzékeny, akkor a redukciót szintén az előzőekben részletezett módon katalitikusán aktivált hidrogénnel hajthatjuk végre. Az R3 helyén lévő benzilcsoportot cseppfolyós ammóniában fémnátriummal végzett redukcióval is eltávolíthatjuk. Ha a II általános képletű vegyület redukcióját nátrium-bór-hidriddel végeztük, célszerűen úgy járunk el, hogy a II általános képletű indolo [2,3-a] kinolizin-származékot alacsony szénatomszámú, 1—4 szénatomos alifás alkoholban, célszerűen metanolban oldjuk, majd az oldathoz részletekben adjuk hozzá a szilárd nátrium-bór-hidridei 0°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten. A redukció befejeződése után a nátrium-bór-hidrid feleslegét acetonnal elbontjuk, a reakcióelegyet bepároljuk s a maradékot vízzel és vízzel nem elegyedő oldószerrel, célszerűen diklór-metánnal vagy éterrel kezeljük és az alkalmazott vízzel nem elegyedő oldószerrel a terméket extraháljuk. A bepárlással kapott I általános képletű terméket kívánt esetben átkristályosítással vagy oszlop-kromatográfiával tovább tisztíthatjuk. Ha a II általános képletű vegyület redukcióját a Meerwein-Ponndorf redukcióval végezzük, azt célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a II általános képletű indolo [2,3-a] kinolizin származékot valamilyen 1—4 szénatomos alifás alkoholban, vagy ezeknek egy aromás szénhidrogénnel készült elegyében, így etanolban, izopropanolban, izopropanol és benzol keverékében, célszerűen izopropanolban oldjuk, az oldathoz alumínium-alkoxid, célszerűen alumínium-izopropoxid katalizátort adunk, s a reakcióelegyet enyhén forraljuk, miközben az izopropanolt és a képződő acetont lassan desztillálni hagyjuk. A reakció befejeződésekor — amit az jelez, hogy a desztillátum már nem tartalmaz acetont — a reakcióelegyet teljesen bepároljuk, az alumínN um-alkoxidot vizes nátrium-hidroxid oldattal elbontjuk, s a terméket vízzel nem elegyedő oldószerrel, célszerűen egy halogénezett alifás szénhidrogénnel, éter-típusú oldószerrel, például diklór-metánnal, kloroformmmal, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
