195213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-alkil-piperazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
logénatom vagy R4CH2-gyökként jelentése karbamoilcsoport vagy formilcsoport; vagy R5 és R4 együttes jelentése oxigénatom; szulfamoil vegyülettel reagáltatunk inert oldószerben, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk. Ä (IX) általános képletü szulfamoil közbenső termék elsősorban a (IXa), (IXb).(IXc), (IXd) vagy (IXe) általános képletü vegyület lehet, és előnyösen olyan vegyület, amelyben az általános képletben X jelentése halogénatom vagy triíluor-metil-csoport, R5 jelentése 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport és R4 jelentése halogénatom. A (IX) általános képletü közbenső termékek előállítását ismert módszerekkel, például a 26,749 számú európai szabadalmi leírásban leírt eljárással végezzük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek vérnyomáscsökkentő és/vagy diuretikus hatással rendelkeznek, amint ez standard, az emberre kifejtett hatással korrelációban lévő eredményeket adó, farmakológiai tesztvizsgálatokkal kimutatható. A vérnyomáscsökkentő hatás kimutatására alkalmas például a szokásosan alkalmazott spontán magas vérnyomású vagy DOCA-só hatására magas vérnyomású patkányokon végzett tesztvizsgálat. A vizsgálatot az alábbi eljárás szerint végezzük: Spontán magas vérnyomásű patkány Hím, 300—400 g tömegű, a kísérletre előkészített patkányokat melegítő kamrában 10— 20 percig, 30°C-on előmelegítünk, majd ezen a hőmérsékleten drótketrecbe zárunk. A szív összehúzódási vérnyomást és a szívverés sebességét mérjük farok ütési technika segítségével, pneumatikus pulzusátalakítót és biotachométert alkalmazva. A regisztrálást a vizsgált vegyület beadagolása előtt és a beadagolás után 2,4 és 24 órával végezzük. A vegyületet orálisan adagoljuk, a beadagolt anyag vagy a hordozóanyag (0,25% methocel vízben), vagy vizsgált vegyület hordozóanyagban készített 5 ml/kg koncentrációjú szuszpenziója. A vérnyomás és a szívverés sebesség méréseket, mint a hordozóanyaggal nulla órában mért értékekben beállott változást adjuk meg, és a hordrzóanyaggal kezelt kontroll állatok esetében kimutattuk, hogy az nem fejt ki semmilyen hatást. DOCA-sóval kiváltott vérnyomású patkány Kezdetben 80—100 g tömegű, hím patkányokat magas vérnyomásúvá alakítunk úgy, hogy a patkányok hasi bőre alá két 50 mg-os dezoxi-kortikoszteron-acetát (DOCA) labdacsot helyezünk be, és 1%-os sóoldatot adunk be ad libitum. Három hét múlva az 1%-os sóoldatot desztillált vízzel cseréljük ki. Egy hét múlva az állatokat metoxi-fluránnal érzéstelenítjük, és a bal közös szívárványhártya artérián keresztül katétert vezetünk fel az aortához, hogy az átlagos artériás vérnyomást (MABP) és a szívverés sebességét mérjük. A heparinnal töltött katétert bőr alatt vezetjük és a fej mögött található a kivezetése. Két nap5 4 pal később a MABP, és a szívverés sebesség értéket mérjük a hordozóanyag (0,25% methocel 0,9%-os sóoldatban), vagy a hordozóanyagban szuszpendált 5 ml/kg dózisú vizsgált hatóanyag orális adagolás előtt és 4 órával az adagolás után. A diuretikus hatást pédául Lipschitz és munkatársai (J. Pharmacol. Exp. Therap. 79—97 /1943/) módszerével mérhetjük. A módszer során a vizygált vegyület orális adagolása mellett, annak diuretikus nátriuretikus és káliuretikus hatását mutatjuk ki. Mint korábban leírtuk a találmány szerinti eljárással előállított előnyös, mind diuretikus, mind pedig vérnyomáscsökkentő aktivitással rendelkező vegyület, a 6-klór-2,3- -dihidro-2- (3-/4- (2-metoxi-fenil) - 1 -piperazinil/-|»ropil) -3-oxo-lH-izoindől-5-szulfonamid (M.l 15037 referencia). A vegyület 3,0— 30 mg/kg testtömeg dózishatáron belül dózistól függő nátriuretikus hatással rendelkezik. Az MJ 15037 vérnyomáscsökkentőként mind a spontán magas vérnyomású, mind pedig a DOCA által kiváltott magas vérnyomású patkányok esetében hatást fejt ki. A spontán vérnyomású patkányok esetében az MJ 15037 dózisfüggő szisztolitikus vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki 3,0—30 mg/kg testtömeg dózishatáron belül, és hatása körülbelül, két óra múlva jelentkezik. Az MH 15037 ugyancsak aktivitást mutat a, és a2 helyekhez való kötődésben. Mint korábban leírtuk, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek diuretikus és/vagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, és azok az előnyösek, amelyek egyidőben diuretikus és vérnyomáscsökkentő hatásúak. A találmány tárgya továbbá, eljárás magas vérnyomás kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelésre szoruló emlősöknek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója vérnyomáscsökkentő hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségét adagoljuk. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös (I) általános képletü vegyületek az I, II, III, IV, V, IX, X, XI és XII példában leírt anyagok és különösen előnyös ilyen vegyület a 6-klór-2,3-dihidro-2-(3-/4-(2-metoxi-fenil ) -1 - pi pera z in il/-prop i 1 ) -3-oxo-1 H-izoindol-5-szulfonamíd. A vegyületek adagolása oráhsan és parenterálisan történhet, és előnyösen orális adagolást alkalmazunk. Parenterális adagolási mód lehet például intramuszkuláris, intravénás, intraperitoneális, rektális és szubkután adagolás. Az alkalmazott dózis az adagolás módjától, és az alkalmazott vegyület minőségétől függ. Azonban általában az emlős testtömegére vonatkoztatva körülbelül 0,1—50 mg/kg (I) általános képletü vegyület dózist alkalmazunk, amelyet egyszeri hatásos vagy több részletdózísban adagolunk. A klinika gyakorlatnak megfelelően az (I) általános képletü vegyületet a hatásosnak tartott mennyiségnél jelentősen kisebb dózisban adagoljuk. Amennyiben a próba során a 6 195213 5 10 15 2@ 25 30 35 40 45 50 55 60 65
