195213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-alkil-piperazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 195213 34 IV táblázat (folytatás) Teszt szám Vegyület 1 Kötés IC50(nm) 20. X, példa 21-XI.példa 0,4 22. XI.példa 1,89 Az eredmények azt mutatják, hogy az I., II., III., IV., X. és XI. példákban előállított vegyületek a, kötőaktivitásúak, és az I., IL, III. és X, példában előállított vegyületek a2 kötő- 15 aktivitásúak. XVIII. példa Az I—XIII. példákhoz hasonló eljárással előállított vegyületek, amelyek az (I) általános képletben X csoportként klóratom helyett 20 trifluor-metil-csoportot tartalmaznak, a fenti eljárásokban a 4-klór-5-szulfamoil-ftálimid helyett ekvimoláris 4-trifluor-metil-5-szulfamoil-ftálimidet alkalmazva készíthetők. Például az I. példa eljárása szerint ezt a helyette- 25 sítést elvégezve, 2,3-dihidro-2-[3-(4-/2-metoxi-fenil/-1 -piperazinil) -propil] -3-oxo-6- (trifluor-metil)-lH-izoindol-5-szulfonamid állítható elő. Ezek a vegyületek diuretikus és/vagy nát- 30 riuretikus aktivitással rendelkeznek. XIX. példa. 6- Klór-2,3-dihidro-2- [3- (4-/2-metoxi-fenil /-1 - -piperazinil)-propil] -3-oxo-l H-izoindol-5-szulfonamid előállítása 35 Az I. példában előállított vegyület az alábbi reakciólépésekkel is előállítható: (a): 4-Klór-2-metil-benzoesav-metilészter előállítása 85 g (0,5 mól) 4-klór-2-metil-benzoesav 40 (4-klór-2-metil-anilin diazotálásával, majd a diazonium só réz(I)-cianiddal való reagáltatásával és a kapott nitril hidrolízisével állítjuk elő) (1) és 1 ml dimetil-formamid 250 ml tionilkloridban készült elegyét 2 órán át vissza- 45 folyatás mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 250 ml metanolba öntjük és az elegyet éjszakán át keverjük. A metanolt vákuumban elpárologtatjuk, és 83,2 g (90%) halványsárga folyadékot 50 (2) kapunk. ( b ) : Metil-4-klór-5-klórszu lfonil-2-metil-benzoát (3) előállítása 15,8 g (0,086 mól) metiI-4-klór-2-metil-benzoát (2) és 25,8 ml (45,2 g, 0,39 mól) klór- 55 szulfonsav elegyét nitrogén atmoszférában visszafolyatás mellett gyengén forraljuk. Három óra múlva az elegyet lehűtjük és lassan jeges vízbe öntjük. A keveréket 1 órán át keverjük, leszűrjük és a csapadékot jeges víz- 60 zel átöblítjük. Vákuumban 60°C-on megszárítjük és 17,4 g (0,065 mól, 75%termelés) szulfonilezett savat kapunk (megtört fehér színű kristályos anyag). 14,5 f g fenti sav 2 csepp dimetil-formamid és 50 ml tionilklorid elegyét nitrogén atmoszférában visszafolyatás mellett 18 °*2 Kötés Referencia vegyület IC50(m) IC50(nn) 566 5,16 5,88 6,26 forraljuk. 1,5 óra múlva az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékhoz 125 ml metanolt adunk. Az elegyet 10°C-ra hűtjük. 5 óra múlva a szilárd anyagot leszűrjük, levegőn szárítjuk és 12,8 g megtört fehér kristályos anyagot kapunk (3). Op.. 94,5—96°C. (c) : Metil-5-(amino-szulfonil)-2-(bróm-metil)-4-klór-benzoát (4) előállítása 12.0 g (0,042 mól) (3), 15,1 g (0,085 mól) N-bróm-szukcinimid és 0,5 g (2,2’-azo-bisz)-2-metil-propionitril) 75 ml szén-tetrakloridban készültelegyét nitrogénatmoszférában viszszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyben a kiindulási anyag és a kívánt termék arányát minden 2 órában NMR analízis segítségével meghatározzuk, és így megállapítjuk az optimális kiindulási anyag: kívánt termék arányt, amely 35:65. Amennyiben a reakciót hosszabb ideig végezzük, a termék bomlik. A reakció NMR analízissel való követése után további 0,3 g2,2’-azo-bisz(2-metil-propionitrilt) adunk az elegyhez. A kívánt termékarány elérésekor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, leszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcíólépésben. Az olajat 200 ml 3:1 arányú metanol-tetrahidrofurán elegyben oldjuk, az oldatot 0°C-ra hűtjük és 50 ml vízben oldott 5,0 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk hozzá. 5 perc mú‘va az oldatot 30 ml 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban részlegesen bepároljuk. Ezután 250 ml vizet adunk hozzá, a szilárd anyagot leszűrjük és megszárítjuk. 4,0 g (0,012 mól, 28% termelés) fehér port kapunk. Ez a kívánt (4) termék és nem brómozott anyag keveréke, amint azt áz NMR analízis is mutatja, (d) : A címben leírt vegyület előállítása 1.0 g (2,9 mmól) nyers (4) vegyület, 3,6 mmól vízmentes kálium-karbonát és 3,6 mmól 1- (3-amino-l-propil) -4- (2-metoxi-fenil) - piperazin 17 ml acetonitrilben készült elegyét nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük, amíg teljes konverziót nem érünk el. 6-klór-2,3-dihidro-2- [3- (4-/2-metoxi-fenil/-1 - piperazinil) -propil] -3-oxo-l H-izoin do 1-5- -szulfonamidot kapunk, amelyet az I. példa eljárása szerint izólálunk, tisztítunk és hidrokloriddá alakítunk. Op.: 159—170°C (bomlik) SZABADALMI IGÉNYPONTOK I. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben
