195212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-indol származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195212 4 méket a következő műveletben a kapott formában használjuk. 1.3. 2- (4,5-Dihidro- lH-2-imidazolil) -1--benzil-4-klór-2,3-dihidro-lH-indol és fumarátja 2.9 g (40,3 millimól) trimetil-alumínium-oldatot (16,5 ml 25%-os hexános oldat) 30 ml toluolban oldunk, lehűtjük 0°C-ra és argongáz alatt, cseppenként, 30 perc alatt 15 ml toluolban oldott 2,46 g (41 millimól) etilén-diamint adunk hozzá. A reakcióelegyet 50°C-ra melegítjük és ekkor hozzáadjuk a fenti 2. pont szerint előállított észter 5,3 g-ját (16,8 millimól) 30 ml toluolban oldva. Az elegyet 90°C-ig melegítjük, a hexánt lepároljuk és az elegyet 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Víz hozzáadása útján hidrolizáljuk és lehűtjük. Az oldatot leszűrjük, metilén-dikloriddal mossuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, 4,7 g fehér szilárd anyagot kapunk. A kapott vegyületet fumaráttá alakítjuk át oly módon, hogy a bázis 4,6 g-ját (14,8 millimól) 50 ml etanolban oldva 1,63 g (14 millimól) fumársav 100 ml etanollal készült oldatával reagáltatjuk. A képződött szilárd anyagot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk, 4,9 g cím szerinti fumarátsót kapunk. Olvadáspontja 229— 231°C. 2. példa 2-(4,5-Dihidro-l H-2-imidazolil)-4-metil-l-fenil-2,3-dihidro-1 H-indol és fumarátja 2.1. 4-Metil-l-fenil-lH-2-indolkarboxamid 10.9 g (43,4 millimól) 4-metil-1 -fenil-2- -indolkarbonsav 500 ml metilén-dikloriddal készült oldatához részletekben 10,95 g (67,5 millimól) karbonil-diimidazolt adunk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 3 óráig keverjük. Utána a keveréket víz/jég keverék segítségével lehűtjük és ammóniagázt vezetünk át rajta. Az ammóniagáz bevezetést 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 22 óráig keverjük. Vizet adunk hozzá és a csapadékot eltávolítjuk. A szerves fázist, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot toluol/etil-acetát (1:1) elegyből átkristályosítjuk és 9,3 g terméket kapunk. Olvadáspont 187—189°C. 2.2. 4-MetíI-1 -feni 1-2,3-dihídro- lH-2-índolkarboxamid 100 ml tetrahidrofurán és 200 ml ammóniaoldat keverékéhez hozzáadjuk a fenti 1. pont szerint előállított amid 8,6 g-ját (34,4 millimól), majd 15 perc alatt 1,74 g (75,7 mg-atom) nátriumot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig keverjük. 100 ml ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, dekantáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Toluol/etil-acetát elegyből átkristályosítva (1:2) 7,3 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont 187—189°C. 3 2.3. 4-Metil-1 -fenil-2,3-dihidro-lH-2-indolkarbonitril 250 ml-es 3-nyakú lombikba bemérjük a fenti 2. pont szerint kapott amid 7,0 g-ját (27,7 millimól) és 9,9 g (0,125 mól) piridint. Lassan hozzáadunk 10,6 g (55,5 millimól) p-toluol-szulfonil-kloridot. Az elegyet környezeti hőmérsékleten 23 órán át keverjük. Utána víz/jég keverékre öntjük, éterrel extraháljuk, 15% savat tartalmazó vízzel, majd tiszta vízzel mossuk, szárítjuk és hidegben bepároljuk. A kapott olajhoz ciklohexánt adunk. A kikristályosodott 5,8 g fehér szilárd anyag olvadáspontja 98,5—100,5°C. 2.4. 2- (4,5-Dihidro-lH-2-imidazolil) -4-metil-1 -fenil-2,3-dihidro-1 H-indol és fumarátja 4,06 g (56,3 millimól) trimetil-alumíniumoldatot (23,0 ml 25%-os hexános oldat) 50 ml toluolban oldunk és argongáz alatt, 0—5°C hőmérsékleten, cseppenként, 30 perc alatt 20 ml toluolban oldott 3,4 g (56,9 millimól) etilén-diamint adunk hozzá. A reakcióelegyet 50°C-ig melegítjük és a fenti 3. pont szerint előállított nitril 5,5 g-ját (23,5 millimól) adjuk hozzá 50 ml toluolban oldva. Utána a keveréket 90°C-ig melegítjük, a hexánt lepároljuk és a keveréket 10 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd 60 ml vízzel elegyítjük hűtés közben. A kapott oldatot leszűrjük és metilén-dikloriddal mossuk. A szerves fázist dekantáljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Fehér szilárd anyagot kapunk. A fumarátsó előállítása céljából 3,55 g (12,8 millimól) bázist 100 ml etanolban oldva 1,4 g (12,2 millimól) fumársav 100 ml etanollal készült oldatával reagáltatjuk. A kapott olajat acetonnal eldörzsöljük. \ szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott 2,8 g fumarátsó olvadáspontja 199—200,5°C. 3. példa 2-(4,5-Dihidro-l H-2-imidazolil)-l-feniI-2,3-dihidro-1 H-indol 3.1. l-Fenil-l'H-2-indolkarboxamid 5,35 g (0,10 mól) ammónium-klorid és 100 ml vízmentes benzol szuszpenziójához 5°C-on lassan hozzáadunk 41,5 ml 25%-os hexános trímetil-alumínium-oldatot. Az elegyet átmossuk 10 ml vízmentes benzollal. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 2 óráig keverjük. 8,0 g (0,03 mól) etil-1 -fenil-1 H-2-indolkarboxilátot 300 ml benzolban oldunk és hozzáadjuk a fentebb előállított reagens 135 ml-ét (0,09 mól). A reakcióelegyet argongáz alatt, 12 órán át 50°C-on melegítjük. 50 ml 5% sósavoldattal elegyítjük és etilacetáttal mossuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot toluollai mossuk és aceton-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
