195211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-alkil-1-fenil- 2-(piperazino-alkil)-pirazolin-3-on-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195211 giás rhinitis vagy allergiás eredtü gyulladások) kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos gygyászati segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot szokásos formákban — pl. tabletták, kapszulák, kúpok, kenőcsök, oldatok vagy sprayk alakjában — készíthetjük ki. A galenikus' készítményeket önmagukban ismert módszerekkel, a szokásos szilárd hordozóanyagok (pl. talkum, tejcukor vagy keményítő) vagy folyékony hígítóanyagok (pl. víz, zsíros oíajok vagy folyékony paraffinok) felhasználásával állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket általában 0,5—100 mg — előnyösen 0,5—25 mg — hatóanyagtartalmú adagolási egységek alakjában készíthetjük ki. Az alkalmazandó dózis természetesen a kezelt egyén és az adott eset összes körülményeitől függ. A parenterális készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak, mint az orálisan felhasználásra kerülő készítmények. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Az új vegyületek szerkezetét spektroszkópiai mérésekkel — különösen az IR- és NMR-spektrum pontos analízisével — igazoljuk. 1. példa 5-etil -1 -fenil-2-(3- [4- (4-fluor-fenil) -piperazin - -1 -il]-propil)-pirazolin-3-on A) 21 g 5-etil-1 -fenil-pirazolin-3-ont 250 ml metanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 2,7 g nátriumból és 50 ml metanolból készített nátrium-metilát-oldatot csepegtetünk szobahőmérsékleten és 30 perces keverés után átlátszó oldat keletkezik. Az oldathoz 18,5 g 1-bróm-3-klór-propánt csepegtetünk. Az oldatot 24 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist háromszor 30 ml vízzel mossuk és a mosóvizeket 20 ml mefilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot előbb acetonnal, majd etil-acetáttal kezeljük. 7,5- g 2-etil-l - fenil 6,7 - dihidro - 1H,5H - pirazolo [5,1 - b J f l ,3] oxazin-8-ium-kíoridot kapunk, op.: 203—204°C. A mosóvizes fázis bepárlásakor kapott maradék metilén-kloridos extrakciója útján további 6 g fenti terméket nyerünk, összkitermelés: 13,5 g. B) 6,61 g, az A) bekezdés szerint előállított immónium-só, 4,68 g 1 -(4-f 1 aor-fenil) - -piperazin, 4,35 g nátrium-karbonát és 188 ml toluol elegyét 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml vízzel mossuk, a szerves oldatot elválasztjuk és 100 ml 25%-os 10 15 sósavval extraháljuk. A vizes savas oldatot nátrium-hidroxid hozzáadásával meglügosítjuk és a képződő bázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat izopropil-éter és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk. 6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 70—71°C. 2. példa 5-metil-l- (4-nitro-fenil) -2-{3- [4- (4-metil-pin'd -2-iI ) -piperazin-1 -il]-propil}-pirazolin-3-on A) 26,5 g 5-metil-l - (4-nitro-fenil)-pirazoiin-3-ont 200 ml metanolban szuszpendálurk. A szuszpenzióhoz 3 g nátriumból és 100 ml metanolból készített nátrium-metilát-oldatot csepegtetünk. A keletkező átlátszó oldathoz szobahőmérsékleten 20,5 g 1-bróm-3-klór-propánt adunk. Az oldatot 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk keverés közben. A reakcióelegyet lehűtjük, majd az ásványi sókat kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, ismét szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékhoz 200 ml acetont adunk. 17,5 g sárga 2-metil-1 - (4-nitro- fenil ) -6,7-dihidro-1 H,5H-pi rázol o [5,1 - b] - [1,3] oxazin-8-ium-klorid válik ki. Az acetonos oldat bepárlásakor kapott maradékot metanolban 2 napon át főzve további 4 g immónium-sót kapunk, összkitermelés: 21,5 g, op.: 218—220°C. B) 6 g, az A) bekezdés szerint előállított immónium-só, 5 ml trietil-amin, 3,9 g 1 - (4-metil-pirid-2-il)-piperazin és 100 ml toluol elegyét keverés közben 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló trietil-amin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk és a toluolos oldatot 100 ml 10%-os sósavval extraháljuk. A savas vizes oldatot 30%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A kiváló olajat etanol hozzáadásával kristályosítjuk. 7 g nyersterméket kapunk, ámenét benzolból átkristályosítunk. 5,7 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 160°C. 3 példa 5 met il-1 -fenil-2-{2- [4- (3,4-dimetoxi-fenil ) -piperazin-1 -il] -etil}-pirazolin-3-on A) 26,1 g 5-metil-1-fenil-pirazolin-3-on és 200 ml metanol szuszpenziójához 3,9 g nátriumból és 80 ml metanolból készített nátrium-metilát-oldatot adunk. 30 perces keverés után az átlátszó oldathoz szobahőmérsékleten. 43,02 g l-bróm-2-klór-etánt adunk. A reakcióelegyet 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 250 ml metilén-kloridban és 100 ml vízben oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-éterben oldjuk és az oldatból a megmaradt kiindulási anyagot kiszűrjük. A szűrletet bepá-16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
