195206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-hidroxi-indol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 A találmány tárgya eljárás új 7-hidroxi-indol-származékok és sóik előállítására. A 2 458 549 számú francia szabadalmi leírásban olyan 4- (piperidin-3-il)-lH-indal-származékokat ismertetnek, amelyek kifejezetten dopaminergikus stimuláló hatásúak a központi idegrendszer szintjén. Felismertük, hogy az új (I) általános képletü 7-hidroxi-indol-származékok — a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport-, és R, jelentése hidroxil- vagy 1—5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport—, valamint sóik igen értékes gyógyhatásúak, éspedig kifejezetten dopaminergikus hatásúak perifériális kardiovaszkuláris effektusokat okozva, ugyanakkor pozitív inotróp hatásúak és igen csekély a központi idegrendszerre kifejtett hatásuk. Ugyanakkor figyelemreméltó az affinitásuk a posztszinaptikus dopaminerg receptorokhoz, ami igen nagy mértékben különbözik az alfa-adrenerg receptorokhoz való affinitástól. Az (I) általános képletben az 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport lehet. Az 1—5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport előnyösen metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoport. Az ásványi vagy szerves savakkal alkotott addiciós sók lehetnek például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, hangyasavval, propionsavval, benzoesavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, borostyánkősavval, citromsavval, oxálsavval, glioxilsavval, aszparaginsavval vagy alkán-szulfonsavakkal, például metán- vagy etán-szulfonsavval, aril-szulfonsavakkal, például benzol- vagy p-toluol-szulfonsavval, és aril-karbonsavakkal képzett sók. Az (I) általános képletü vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek és ásványi vagy szerves savakkal képzett sóik, amelyek képletében R{ jelentése hidroxilcsoport. A leginkább előnyös az 1,3-dihidro-7-hidroxi-4- (3-piperidinil) -2H-indol-2-on, valamint ásványi vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sói. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet — a képletben B jelentése szekunder aminokn’ál használatos, reverzibilis védőcsoport és R’, jelentése R, jelentésével azonos, de hidroxilcsoporttól eltérő — aktiválunk hidrogén-aminná történő átalakítással, ezután a halogén-amint metiltio-ecetsav-etilészterrel reagáltatjuk bázis felenlétében, majd savval reagáltatunk, egy így kapott (III) általános képletü vegyület — a képletben B és R’, jelentése a korábban megadott — metiltiocsoportját lehasítjuk, egy így kapott (IV) általános képletü vegyületet — a képletben B és R’, jelentése a korábban megadott — szekunder ami- 2 2 nők védőcsí>portjának eltávolítására alkalmas szerrel reagáltatunk, és egy kapott (Ia) általános képletü vegyületet — a képletben R’, jelentése a korábban megadott — elkülönítünk, és kívánt esetben a következő tépések közül egyet vagy többet végrehajtunk: (i) egy kapott (Ia) általános képletü vegyületet hidroxilcsoport védőcsoportjának eltávolítására alkalmas szerrel reagáltatunk, majd az így kapott (Ib) képletü vegyületet elkülönítjük. (ii) az (Ib) képletü vegyületet R’ helyettesítő bevitelére alkalmas reagenssel — ebben R’ jelentése azonos R jelentésével, de hidrogénatomtól eltérő — reagálhatjuk, majd egy így kapott (Ic) általános képletü vegyületet elkülönítünk. (iii) egy kapott (Ia) általános képletü vegyületet R’ helyettesítő bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatunk, majd egy kapott (Id) általános képletü vegyületet elkülönítünk. (iv) egy kapott (Id) általános képletü-vegyületet hidroxilcsoport védőcsoportjának eltávolítására alkalmas szerrel reagáltatunk, majd egy így kapott (Ic) általános képletü vegyületet elkülönítünk. (v) az (Ia), (Ic) és (Id) általános képletü vegyületek bármelyikét vagy az (Ib) képletü vegyületet megfelelő savval végzett kezeléssel sóvá alakítjuk. A B védőcsoport például benzilcsoport lehet, de előnyösen trifluor-acetilcsoport. Az aromás amin aktiválása, azaz reakcióképessé tétele, előnyösen klór-aminná alakítás útján, például egy hipoklorittal, így például nátriumvagy terc-butil-hipoklorittal történő reagáltatás útján történik. A halogén-amin és a metiltio-ecetsav-etilészter reagáltatásához bázisként például trietil-amint vagy egy alkoholátot, így például nátrium-etilátot használunk. A gyürüzárást lehetővé tevő savként például ásványi savakat, így például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, illetve szerves savakat használhatunk. A (III) általános képletü vegyületekről a metiltiocsoportot előnyösen Raney-nikkel jelenlétében távolítjuk el. A szekunder aminok védőcsoportjának eltávolítására szolgáló módszer az ilyen védőcsoportok eltávolítására szolgáló szokásos módszerek valamelyike: benzilcsoport esetében katalitikus hidrogénezés, vagy trifluor-acetilcsoport esetében bázikus vagy savas hidrolízis, például ásványi eredetű bázissal, így például kálium- vagy nátrium-hidroxiddal, vagy egy karbonáttal, így például nátriumvagy kálium-karbonáttal vagy egy savval, például hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-kloriddal visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett, forralás közben. A hidroxilcsoport védőcsoportjának eltávolítását melegítés közben, például hidrogén-bromiddal vagy piridin-hidrokloriddal visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett 195206 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 fiO 55
