195205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195205 A találmány tárgya eljárás új kinolon-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Felismertük, hogy az új (í) általános képletíí kinolon-karbonsav-származékok — a képletben Alk jelentése 1 — 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, és X jelentése halogénatom — valamint hidrátjaik kiváló antibakteriális hatásúak. Az 1 — 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportok alatt például az etil-, propilén- vagy 2'medit-propilén-csoportot értjük. „Halogénatom" alatt flour-, klór-, bróm- és jódatomot, különösen flour- és klóratomot értünk. Mióta 1963-ban a nalidixinsav (amelyet Gram-negatív baktériumok által a vizeletkiválasztási rendszerben okozott fertőzések kezelésére használnak) bevezetésre került a gyógyászatban, intenzív kutatás folyt további kinolon-karbonsav-analógok kidolgozására, így az utóbbi időkben ismertté váltak olyan vegyületek (például a norfloxacin), amelyek jelentős antibakteriális hatást mutatnak nem csak Gram-negatív, hanem Gram-pozitív baktériumokkal szemben is. Hatásuk azonban a Gram-pozitív baktériumok ellen lényegesen kisebb, mint a Gram-negatív baktériumok ellen. A legutóbbi időkben kifejlesztettek olyan hatóanyagokat is, amelyek viszonylag erős hatásúak Gram-pozitív baktériumokkal szemben (például CI-934), azonban ezeknek a vegyületeknek a Gram-nagatív baktériumok elleni hatása gyengébb, mint a korábban ismert vegyületeké (például norfloxacin vagy ciprofloxacin). Kutatásaink eredményeképpen meglepő módon felismertük, hogy a fentiekben amlített új (I) általános képletű kinolon-karbonsav-származékok bármely korábban ismert analóg vegyülethez képest feltűnően jobb hatásúak Gram-negatív baktériumok ellen, és a vizsgált, kereskedelmi forgalomban lévő referenciavegyületeknél mind in vitro, mind in vivo jobb antibakteriális hatást fejtenek ki Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal szemben. Külön kiemeljük, hogy az új (I) általános képletű vegyületek nem csak aerób baktériumokkal szemben, hanem anaerob baktériumokkal és mikoplazmákkal szemben is antibakteriális hatásúak. Az új (I) általános képletű vegyületek ugyanakkor jól abszorbeálódnak és oszlanak el a szövetekben orális beadás esetén. így az (I) általános képletű vegyületek hatékonyak alacsony dózisokban mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumok ellen és így felhasználhatók fertőzéses megbetegedések kezelésére embereknél, állatoknál és növényeknél. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében az A reakcióvázlatban 1 2 beinútatott módon állítjuk elő. Az A reakcióvázlatban X és Alk jelentése az (I) általános képletnél megadott. A (II) és a (III) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a reakciópartnereket oldószer nélkül vagy oldószerben, például vízben, alkoholban, acetonitrilben, dimetil-formamidban (DMF), dimetil-szulfoxidban (DMSO), hexametil-foszforsav-triamidban, piridinben vagy píkolinban melegítjük. A reakcióhőmérsékletet szobahőmérséklet és 200°C, előnyösen szobahőmérséklet és 160°C közötti hőmérsékletre állítjuk be. Előnyös, ha egy mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-5 mól (III) általános képletű vegyületét használunk 1 és néhány óra közötti reakcióidővel szobahőmérséklet és 160°C közötti hőmérsékleten az említett oldószerek valamelyikének 2-10- -szeres térfogatmennyiségében. Ilyenkor célszerű savmegkötőanyag, például trietil-amin, di.azabiciklo-bázisok vagy kálium-karbonát használata. Az (I) általános képletű vegyületek és hidrátjaik felhasználhatók a gyógyászatban szokásos gyógyászati készítmények, például tabletták, kapszulák, porok, kenőcsök, kúpok, injekciók vagy szemcseppek alakjában, amelyek orális, parenterális, enterális vagy helyi kezelésre alkalmasak. A találmány szerinti eljárást a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. referenciapélda 3-/ (2-f 1 uor-eti 1 ) -amino-metil /-pírról id in 5,0 g, a J.Org. Chem.,26.4955 (1961) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 1 benzil-3-(amino-metil)-pirrolidin 30 ml piridinnel készült oldatához 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 5,6 g p-toluol-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet egy éjszakán át hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékból a piridint 20ml vízzel azeotróp desztillálás útján eltávolítjuk. Az ekkor kapott maradék 100 ml diklór-metánnal készült oldatát kétszer vizes kálium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, metanol, acetonitril és diklór-metán 0:1:3 és 0,5:1:3 térfogatarány közötti elegyeivel gradiens-eluálást végezve. Igÿ 5,31 g mennyiségben folyadékként 1-benzil-3-/ (p-toluol-szulfonil) - amino-metil/-pirrolidint kapunk. Ezen olaj 5,20 g-jának 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát lassan hozzáadjuk 0,72 g 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 15 ml vízmentes dimet;l-formamiddal készült szuszpenziójához. Szobahőmérsékleten 30 percen át végzett keverést követően a reakcióelegyhez 5 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 2,11 g 2-fluor-etil-bromidot. 4 órás keverést követően-további 1,30 g 2-fluor-etil-bromidot ada2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
