195204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino- 1-benzoxepin-5(2H)-onok diasztereoszelektív redukciójára
Találmányunk tárgya eljárás 3-amino-l-benzoxepin-5 (2H)-ónoknak a 3- és 5-heIyzetű helyettesítőket egymáshoz képest túlnyomórészt cisz-állásban tartalmazó 2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-l-benzoxepin-5-olokká történő diasztereoszelektív redukciójára. A 2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-l-benzoxepin-5-olok és savaddíciós sóik a 24 560 sz. európai szabadalmi bejelentésből ismertek. Ezek a vegyületek két királis centrumot tartalmaznak [lásd az (1) általános képletben a C5 és C3 helyzetű szénatomot] ; ezek szubsztituensei R- vagy S-konfigurációjúak lehetnek és ily módon a vegyületek több sztereoizomer formában lehetnek jelen. A vegyületek a gyomor-bél-rendszer motolitására kedvező farmakológiái hatásokat fejtenek ki és a gyógyászatban alkalmazhatók. A 3- és 5-helyzetü helyettesitőket egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetben tartalmazó cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-1 -benzoxepin-5-ol-származékok orális adagolásra különösen előnyösen alkalmasak. Az idézett európai szabadalmi bejelentés1 ben ismertetett eljárás szerint a 2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-1 -benzoxepin-5-ol-származékokat a megfelelő 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-származékokból meghatározott hidrid-redukálószerekkel történő kezeléssel és/vagy Raney-nikkel jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel, egy- vagy kétlépéses redukcióval állítják elő. Az egylépéses redukciót nátrium-bór-hidriddel semlegestől enyhén savasig terjedő pH-jú közegben vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel savas közegben vagy Raney-nikkel jelenlétében, protikus oldószerben katalitikus hidrogénezéssel végzik el. Az eljárás során különböző diasztereoizomer formák keverékei keletkeznek. A keverékekben a cisz-konfigurációjú racemátokaí, illetve a transz-konfigurációjú racemátokat költséges elválasztási eljárásokkal (pl. a megfelelő sók frakciónált kristályosítása útján vagy kromatográfiás úton) előbb feldúsítják, majd izolálják. A kapott, transz-epimerektől messzemenően megszabadított racém-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-l -benzoxepin-5-olokat,illetve a cisz-epimerektől meszszemenően megszabadított transz-konfigurációjú racemátokat kívánt esetben önmagában ismert módon az optikai izomerekre szétválaszthatják. Az említett európai szabadalmi bejelentésben leírt kétlépéses redukciós eljárás szerint a 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-onokat a 3,4-helyzetű kettőskötés hidrálása útján előbb a megfelelő 3-amino-3,4-dihidro-1 -benzoxepin-5 (2H)-onokká alakítják. A redukciót Raney-nikkel jelenlétében, aprotikus oldószerben, katalitikus hidrogénezéssel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel gyengén savas közegben hajtják végre. A második redukciós lépésben az 5-helyzetű ketocsoportot hidroxilcsoporttá redukálják. A redukciót az európai sza1 2 badalmi bejelentésben megadott hidrid-redukálószerekkel hajtják végre. A cisz-2,3,4,5- -tetrah id ro-3-amino-1 -benzoxepin-5-olban feldúsított redukcióstermék csak a fenti kétlépéses redukciós eljárással állítható elő oly módón, hogy a máodik redukciós lépésben egy speciális, szelektív, azonban költséges, nehezen kezelhető és beszerezhető hidrid-redukálószert alkalmaznak. Találmányunk célkitűzése cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-amino- l-benzoxepin-5-olok javított diasztereoszelektív előállítási eljárásának kidolgozása. A találmány tárgyát képező eljárás segítségével 3-amino-1 -benzoxepin-5 (2H) -onokat egyetlen reakciólépéssel, jó kitermeléssel, diasztereoszelektív redukcióval alakítunk túlnyomórészt cisz-konfigurációjú 2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-1-benzoxepin-5-olokká. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű, a 3- és 5-helyzetű szubsztituenseket egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetben tartalmazó cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-l-benzoxepin-5-ol-származékok, (mely képletben R, jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport) és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellernezve, hogy valamely (II) általános képletű 3-£mino-l-benzoxepin-5(2H)-ont — a képletben R,, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott— diasztereoszelektíven, túlnyomórészt cisz-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületet tartalmazó 2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-l-benzoxc pin-5-olok keverékévé redukálunk oly módon, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületít 0—50 térfogat% folyékony kis szénatomszamú alifás karbonsavat tartalmazó aprotikas szerves oldószerben valamely borán/amin komplexszel reagáltatunk; vagy R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, b) valamely (Ha) általános képletű vegyiletet — a képletben R,, R2 és R3 jelentése a sent megadott — platina-oxid katalizátor jelenlétében, szerves protikus poláros oldószerben, ekvivalens mennyiségű, az alkalmazott reakciókörülmények között stabil sav jelenlétében hidrogénnel hidrogénezünk; a kapó' t reakciótermékből a cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-l-benzoxepin-5-olt savaddíciós só vagy a szabad bázis alakjában izoláljuk és kívánt esetben egy savaddíciós sót szabad bázissá vagy egy szabad bázist savaddíciós sóvá alakítunk. A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint (II) általános képletű 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-ont olyan borán/amin komplexszel redukálunk, amelyben a borán komplex-kötéssel kapcsolódik az amin-komponenshez. Az a) eljárást előnyösen R, vagy 2 195204 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
