195203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b.d] pirán származékok 2,6-di-O-metil-cilodestrinnel alkotott komplexeinek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195203 2 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű dibenzo [b.d] pirán-származékok 2,6-di-O-metil-ß-ciklodextrinnel alkotott komplexeinek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek előállítása. Az (1) általános képletben a szubsztituensek jelentése az alábbi: R2 jelentése 1 —12 szénatomszámú alkilcsoport,- (CH),„- (CH2)p-0-(CH2)r-R12 I R" általános képlett! csoport, ahol R" jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport R12 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomszámú O-alkil-csoport m jelentése 0—1 p jelentése 1—4 r jelentése 1—4 R3 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, R4 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, R5 jelentése hidroxilcsoport, mimellett R6 jelentése hidrogénatom, vagy R5 és R6 együttes oxocsoportot alkotnak. Az (I) általános képletű vegyületeknek 2,6- -di-O-metil-ß-ciklodextrinnel alkotott komplexei új vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek részben ismertek, részben újak. Az (I) általános képletű vegyületek köréből újak azok a vegyületek (1A), amelyeknél a szubsztituensek jelentése az alábbi: R11, R12, m, p és r jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, R3 és R4 jelentése 1—4 szénatomszámú alkil-csoport, R5 jelentése hidroxilcsoport, mimellett, R6 jelentése hidrogénatom, vagy R5 és R6 együttesen oxocsoportot alkotnak Az (1) általános képletű vegyületek egyes képviselői, valamint 2,6-di-O-metil-ß-ciklodextrinnel alkotott komplexeik fájdalomcsillapító, hányás ellenes és narkózispotencirozó hatással rendelkeznek, így gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. Noha a gyógyászat számára ma már igen sok fájdalomcsillapító áll rendelkezésre, ezek egyike sem elégíti ki az ezekkel a szerekkel szemben támasztható összes követelményeket. A szerek egy része, mint pl. a szalicilsavszármazékok amellett, hogy mellékhatásokat mutatnak, nem válnak be erős fájdalmak megszűntetésére. Az erős fájdalomcsillapítók, mint pl. a d-propoxifén, a kodein és a morfin az előbbieknél még erősebb mellékhatásokkal járnak, melyek közül kiemelten kell említenünk a dependecia kifejlődését. A nem megszokható, de nagy fájdalmak ellen is hatékony fájdalomcsillapítók iránti igény tehát nyilvánvaló. Wilson és munkatársai [J. Med. Chem., 19, 1165 (1976)] leírták, hogy az enyhe fájdalomcsillapító hatású A9-tetrahidrokannabinol egy korábban leírt [J. Med. Chem., 17, 475 (1974)] átalakítási terméke a 9-nor-9ß-2-hidroxi-hexahidro-kannabinol ( 1,9ß-dihidroxi-3-n-pentil-6aß, 7,8,9,10,10aa-hexahidro-6,6-dimetil-6H-dibenz [b.d]pirán) igen erős, a morfinnal összemérhető erősségű analgeti- 5 kum. A „Hot plate" teszten megállapított ED50 érték a racém vegyületre nézve 2.9, a balraforgató enantiomérre 1.6 mg/kg volt (morfin 1.2 mg/kg). A „tail-flick" teszten az a balraforgató enantiomérre nézve mg/kg volt [B. R. Martin, W. L. Devey, M. D. Aceto, M. D. Adams, J. T. Earnhardt, J. M. Carney, Res. Commun. Chem. Pathol, and Pharmacol. 16, 187 (1977)]. Az amerikai egyesült államokbeli 3 507 885 15 számú szabadalmi leírásban ismertetett (±)-1,9ß-dihidroxi-6,6-dimetil-3- (1,1 -dimetil-1 - -heptil) -6aß,7,8,9,10, lOaa-hexahidro-öH-dibenzol [b.d] pirán ED50 értéke a „tail-flick” tesztben p.o. 0.1—5 mg/kg, a „mouse writ- 20 hing" tesztben pedig p.o. 1.25 mg/kg. A vegyülettel és analogonjaival kapcsolatosan megszokási jelenségeket nem észleltek. A racém 9-nor-9ß-hidroxi-hexahidro-kan- 25 nabinolnak, valamint számos a 3-as helyzetben más alkilcsoportokkal helyettesített származékának, továbbá azok kiindulási anyagainak szintézisét, többek között az amerikai egyesült államokbeli 3 507 885, 3 636 058, 4 054 581, 30 4 054 582, és 4 054 583 sz. szabadalmi leírások ismertetik. A 3 649 650 sz. amerikai egyesült államokbeli leírás olyan tetrahidro-6,6,9-triaIki 1-6H-dibenzo [b.d] pirán-származékokat ír le, me- 35 lyek 1-es helyzetben w-dialkilamino-alkoxi csoportot tartalmaznak és amelyek mint pszihoterapeutikumok alkalmazhatók. A 2 415 697 német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat egyes 3-as 40 helyzetben aralkil, helyettesített aralkil, és piridil-alkil helyettesítőt tartalmazó 1-hidroxi-6,6,9-trimetil-hexahidro-dibenzo [b.d] piránszármazékok és kiindulási anyagaik előállítását, valamint analgetikumként és enyhe trankvillánsként való alkalmazásukat írja le. Több olyan szabadalom ismeretes, melynek tárgya 3-as helyzetben a gyűrűhöz oxigénatomon keresztül kapcsolódó oldallánccal helyettesített 1 -hidroxi-6,6,9-trimetil-hexahid- 50 ro [b.d] piránok előállítására. Ilyenek a 3 856 821, 3 864 492, 3 676 462, 3 547 952 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, valamint a 26 48 427 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hoza- 55 tali irat. Az irodalomban leírt anyagok semleges természetű, igen apoláros vegyületek, alkalmazásukkor nehézséget jelent rendkívül csekély vízoldhatóságuk. Állatkísérletekben eta__ nol és emulgeálószerek hozzáadásával adagolták őket [J. C. Cradock, J. P. Davignon, C. L. Litterst, A. M. Guarino, J. Pharm. Pharmac., 25, 345 (1973)]. A múltban több kísérlet történt e probléma megoldására. így Thakkar és mtsai leírják az 1-hidroxi-3-alkil-dibenzo[b.d] piránok polivinil-pirrolidin segítségével HC1 ED 10 1.71 50
