195201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenil- 4-fenil-1-piperazin-karboxamidinek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

195201

N - (2,3,4-trifluor-îenil) -N’- (etil)-karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;

N - (2-trif lu or-met il-fen il ) -N’ - (izobutil) - -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;

N- (3-metil-5-klór-fenil) -N’- (2-hidroxi-propil) -kar bamimido-t iosav-met il-ész ter-hid rojodid;

N- (3,5-difiitro-fenil)-N’-(n-butil)-karbamh mido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;

N- (3,5-dibrôm-fenil)-N’-(izobutil)-karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid;

N - (3,4-dimetoxi-fenil) - N’ - (2-propenil) - -karbamimido-tiosav-metil-észter-hidrojodid.

6. példa

A. Eljárás 1-piperazin-karboxamidin-N-(3,5-díklór-fenil)-N’-(2-metil-propil)-4-(2-metoxi-fenil)-dihidroklorid és (1) általános képletű vegyületek előállítására

13,5 g N-(3,5-diklór-fenil)-N’-(2-metil-propil)-karbamimido-tiosav-metil-észter és 9,35 g 1 -(2-metoxi-fenil)-piperazin 200 ml etanollal készített oldatát 12 óra hosszat visszafolyatás alkalmazásával hevítjük. Az oldatot hütjük; a szabad bázist elkülönítjük és etanolból való kristályosítással tisztítjuk (o.p. 110°C). Az eljárás változataként sósavat adunk a. reakcióközeghez, és hűtés után

14,5 g (72%) fehér kristályos terméket kapunk; o.p. 210°C.

B. Hasonló módon járunk el, de az N- (3,5-diklór-fenil) -N’- (2-metil-propil ) -karbamimido-tiosav-metil-észtert és az l-(2-metoxi-fenil)-piperazint szükség szerint egyéb, (7) és (4) általános képletű vegyületekkel helyettesítjük, így az (I) általános képlet körébe tartozó alábbi vegyületeket állítjuk elő és alakítjuk a kívánt savaddíciós sóvá.

N- (3,4-diklór-fenil) -N’- (metil) -4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazin -ka rboxam id in-dih id roklorid, o.p. 170°C;

N- (3,5-diklór-fenil) -N’- (metil-4- (2-metoxi- fen il ) -1 -piperazin-karboxamidin-dihidroklorid, o.p. 175°C;

N- (fenil) -N’-(izobutil)-4- (2-meto.xi-feni!) - -1 -piperazin-karboxamidin-fumarát, o.p. 195°C'

N- (3,5-diklór-fenil) -N’- (izobutil) -4- (2-metoxi-fenil) -1-piper az in-kar boxa midin-dihidroklorid, o.p. 210°C;

N- (3,5-diklór-fenil)-N’- (n-butil) -4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin-dihidroklorid, o.p. 184°C;

N- (3,4-diklór-fenil) -N’- (izobutil ) -4- (2-metoxi-fenil) - 1 -piper az in-ka rboxam i din-dih id roklorid, o.p. 210°C;

N- (2,6-dimetil-fenil) -N’- (izobutil) -4- (2 - -metoxi-fenil ) -1 -piperazin-karboxamidin-fumarát, o.p. 220°C;

N- (3,4-diklór-fenil)-N’- (3-hidroxi-fenil) -2-- (metoxi-fenil) -1-piperazin-karboxamid in-hidrokorid, o.p. 215°C;

N - (fenil)-N’- (2-propenil )-4- (2-meíoxi-fenil) - 1 - piperazin-karboxamid in-hidroklorid, o.p. 195°C;

15

N - (fenil )-N’- (3-hidroxi-propil ) -4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamid in-hidroklorid, o.p. 200°C;

N-(3,4-diklór-fenil )-N’- (2-propenil) -4- (2- -metoxi-fenil) -1-piperazin-karboxamidin-hidroklorid, o.p. 180°C; és

N-(3,5-diklór-fenil) -N’- (2-hidroxi-propil) - -4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin-hidroklorid, o.p. 225°C.

C. Hasonló módon járunk el, de más, a

2. és 5. példák szerint kapott (3) és (7) általános képletű vegyületekből, vagy kívánt esetben egyéb megfelelő vegyületből kiindulva a következő, az (I) általános képlet körébe tartozó vegyületeket állítjuk elő:

N- (3,5-diklór-fenil)-N’- (2-propenil) -4- (fenil) -piperazin-karboxamidin;

N - (2,3,4-trífluor-fenil ) - N’ - (etil) -4 - (2 -bróm-fenil) -1-piperazin-karboxamidin;

N- (2-trifluor-metil-fenil) -N’- (izobutil) -4-- (2-metoxi-4-hidroxi-fen il) -1 -piperazin-karboxamidin;

N- (3-metil-5-klór-fenil)-N’- (2-hidroxi-propil)-4- (2-metoxi-íenil)-l -piperazin -ka rboxam idin;

N-(3,5-dinitro-fenil)-N’-(n-butil)-4-(2,6- -d metil-fen il)-1 -piperazin-karboxamidin;

N- (3,5-dibróm-feni!)-N’ - (izobutil) -4 - (2- -metoxi-4-hidroxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidin;

N- (3,4-dimetoxi-fenil)-N’- (2-propenil ) -4-- (4-fluor-fenil ) -1 -piperazin-karboxamidin;

N- (3,5-diklór-fenil) -4-(fenil) -1 -piperazin-karboxamidin;

N- (2,3,4-trif 1 uor-feni 1 ) -4- (2-bróm-fenil ) ■-1 piperazin-karboxamidin;

N-(2-trifluor-metil-fenil)-4-(2-metoxi-4 hidroxi-fenil)-1 -piperazin-karboxamidin;

N- (3-metil-5-klór-fenil)-4- (2-metoxi-fenil)-1 -piperazin-karboxamidin;

N- (3,5-dinitro-fenil)-4- (2,6-dimetil-fenil) - -1 -piperazin-karboxamidin;

N- (3,5-dibróm-fenil) -4- (2-metoxi-4-hidroxi-f en il) -1 -piperazin-karboxamidin; és

N- (3,4-dimetoxi-fenil) -4- (4-fluor-fenil) -1 - -piperazin-karboxamidin.

7. példa

Szabad bázis átalakítása sóvá

1,0 g N-(3,5-diklór-fenil)-4-(2-metoxi-fen.l)-l-piperazin-karboxamidin 20 ml metanollal készített oldatához 3% feleslegben hidrogén-kloridot adunk. Ezután a reakcióelegyhez dietil-étert adagolunk mindaddig, amíg a csapadék képződése be nem fejeződik. A kapott dihidroklorid származékot szűrjük, é'errel mossuk, levegőn megszárítjuk és átkristályosítjuk.

Hasonló módon az (I) általános képlet körébe tartozó, szabad bázis formájában lévő egyéb vegyületek is átalakíthatok savaddíciós sókká a megfelelő savakkal, így például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, gükolsav, piruvinsav, oxáisav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, almasav, fumársav, bor-16

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65