195201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenil- 4-fenil-1-piperazin-karboxamidinek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

195201

21

Táblázat (folytatás)

22

Teszt vegyület

Gátlás %-a

Gátlás %-a

(60 tng/kg)

2 óra után

4 óra után-pinerazin-karboxamidin N-(3,5-diklór-fenil)-4- -(2-metoxi-fenil)-1 -78

92-piperazin-karboxamidin N- (3,5-diklór-fenil)-4- -(2-metoxi-4-hidroxi-fenil)-80

75-1 -piperazin-karboxamidin

22. példa

Adrenalin-petrol-éterrel előidézett aritmia vizsgálata

Hím Sprague-Dawley patkányokat (110— 120 g) altattunk 1,5% etil-uretánnal (10 ml/ /kg i.p.). Az állatokra EKG vezetéket csatoltunk és a teszt-vegyületeket (dihidroklorid sók formájában) petrol-éter (0,02 ml) és adrenalin (60 pg/kg) egyidejű intravénás

(nyaki véna) beadása előtt 5 perccel intravénásán vagy 45 perccel előbb orálisan ad- 20 juk be.

60 másodpercen keresztül aritmiás hatásokat rögzítettünk és a teszt-vegyületek eredményességét ED50 jelzéssel fejeztük ki (az a hatásos dózis amelynél az előidézett arit- 25 mia (atrioventrikuláris blokkok és extraszisztole) 50%-os gátlása észlelhető).

Teszt-vegyületek

Orális adagolás ED50 (mg/kg)

adagolas ED so (mg/kg)

N-(3,4-diklór-fenil)-4-(2- -metoxi-fenil)-1-piperazin-2 7

. 3-karboxamidin

N-(3,5-diklór-fenil)-4-(2--metoxi-fenil)-1-piperazin-2:2

2,5-karboxamidin

N-(fenil)-N’-(izobutil)-4--(2-metoxi-fenil)-1-•'4-piperazin-karboxamidin H-(3,5-dimetil-fenil)-4- -(2-metoxi-fenil)-1-37-piperazin-karboxamidin N-(3-klór-fenil)-4-(2- -metoxi-fenil)-1-piperazin-karboxamidin

0,8

N- (4-tnetil-f enil)-4 (2- -metoxi-fenil)-1-piperazin-karboxamidin

30

2

A találmány szerinti vegyületek ezen felül szívremegést (fluttert) és fibrillációt gátló hatást is mutatnak.

23. példa

Az előbbiekben ismertetett vizsgálatoknál toxikus hatásokat nem figyeltünk meg.

Kiegészítésként a következő vizsgálatokat folytattuk le, hogy értékelhessük a találmány szerinti vegyületek toxicitását.

1 ) N- (3,5-diklór-fenil) -4- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidint adtunk be orálisan patkányoknak oldat formájában, 3 hónapon keresztül, 10 mg/kg/nap dózisban. Toxikusságra utaló klinikai jeleket nem figyeltünk meg.

2) N- (3,5-diklór-fenil) -4- (2-metoxi-4-hidroxi-fen il) -1 -piperazin-karboxamidint adtunk 12

be orálisan kutyáknak kapszulában, 3 hó- 50 napon keresztül 5 mg/kg/nap dózisban: ennél a dózisnál a kutyák jól tolerálták a vegyületet.

55 SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű N-fenil-4-fenil-1-piperazin-karboxamidinek és tautomerjei, valamint gyógyászati szempontpól elgQ fogadható savaddíciós sói és észterei — ebben a képletben

R hidrogénatom, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, -CF3 vagy -N02 csoport;