195199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-szidnonimin származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
195199 A találmány tárgya eljárás a (I) általános képletű 3-amino-szidnoniminek optikailag aktív formáinak és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására. Az (I) általános képletben R1 jelentése R3(R4)N-, (a), (b), (c),vagy (e) képletű csoport, R2 jelentése 1-metoxi-etil-, a-acetoxi-benzil-, 1 - (etoxi-karbonil) -etoxi-, 3-p-mentil-oxi-, 3-pinanil-oxi-, 2-bornil-oxi-, 2-metil-butoxi-, 2,2-dimetil-dioxolán-4-il-metoxi-csoport, vagy egy (II) vagy (Ha) általános képletű csoport — ahol a képletekben R3, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3-S02-, vagy R30-C0- általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, n jelentése 1 — A találmány tárgya továbbá (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárása is. Az R3, R4 és R5 szubsztituensekben az alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Az R1 szubsztituens jelentésében a csoportok legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, fgy az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív (R)- vagy (S)formában vannak jelen. R1 előnyös jelentése morfolino-, 4-(metil-szulfonil)-piperazinil- vagy 4-(etoxi-karbonil )-piperazinil-csoport. Az R2 szubsztituens jelentésében a (II) általános képletű csoport a (Ilb) általános képletű izoszorbid-származékból vezethető le, és az R2 jelentésében a (Ha) képletű csoportot a (IIc) képletű izoszorbid-5-nitrátból vezethetjük le. Azok a vegyületek, amelyek a (Ilb) képletben az R3-CO-csoport helyett hidrogénatomot tartalmaznak, illetve a (IIc) képletben az -NOj csoport helyett hidrogénatomot tartalmaznak, azok a (Ild) képlettel rendelkeznek. Ezt a vegyületet például izoszorbidnak, 1,4 : 3,6-dianhidro-D-glucitnak vagy 1,4 : 3,6- -dianhidro-D-szorbitnak nevezzük. Jelen találmányunkban a (II) képletű optikailag aktív maradékot az egyszerűség kedvéért 2-alkanoil-izoszorbid-oxidnak és a (11a) képletű optikailag aktív csoportot 5-nitro-izoszorbid-oxidnak nevezzük. Az (I) általános képletű 3-amino-szidnonimin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű 3-amino-szidnonimint acilezzük vagy ennek sóját az R2-CO-képletű acilcsoportot bevivő acilezőszerrel reagáltatjuk. Ebben az acilezésben a (III) általános képletű vegyület iminocsoportjának egyik hidrogénatomját az R2-CO csoporttal helyettesítjük. Megfelelő acilezőszerek például a (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése a már megadott, és X jelentése halogénatom, különösen klóratom vagy brómatom, hidroxilcsoport, -O-alkilcsoport, 1 2 különösen 1—5 szénatomos -O-alkilcsoport, -O-CO-R2 vagy -O-CO-O-alkilcsoport, különösen 1—5 szénatomos alkilcsoport, -O-arilcsoport, -O-(nitro-aril) vagy -O-(dinitril-aril), különösen fenoxicsoport, 2- vagy 4-nitro-fenoxi- vagy 2,4-(dinitro-fenoxi-, -OCH2CN vagy egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó 5-tagú azolil- vagy benzazolil-csoport, amikor is az aromás 5-ös gyűrűben legalább 2 nitrogénatom található. A (IV) általános képletű acilezőszerek, így például a következők lehetnek: karbonsavhalogenidek, különösen karbonsavkloridok, és karbonsavbromidok, ezekből előnyösek a karbonsavkloridok, a karbonsavak, karbonsavészterek, karbonsavanhidridek vagy kevert karbonsav-szénsavanhidridek vagy heterociklusos amidok vagy azolidok. Acilezéskor a (IV) általános képletű acilezőszereket — amelyben X jelentése a már megadott, kivéve a hidroxilcsoportot — nem szükséges tiszta formában alkalmazni, hanem az acilezési reakció előtt vagy az acilezési reakció közben a (IVa) általános képletű karbonsavból in situ előállíthatjuk. Ez azt jelenti, hogy acilezőszerként a (IVa) általános képletű karbonsavat is alkalmazhatjuk. Amennyiben acilezőszerként a (IVa) általános képletű karbonsavat alkalmazzuk, akkor célszerű aktiválószert is alkalmazni, amelynek az a feladata, hogy a karbonsav acilező képességét fokozza, illetve aktiválja. Ilyen jellegű aktiválós'zereknek megfelelőek például a következők: a) vízelvonó illetve vízmegkötő szerek és b) olyan ágensek, amelyek a (IVa) általános képletű karbonsavat képesek megfelelő, acilezőszerként ható savhalogeniddé, anhidriddé, észterré, kevert karbonsav-szénsavanhidriddé vagy azoliddá alakítani. Megfelelő vízmegkötő-, illetve vízelvonó szerek pl. az (V) általános képletű N,N-diszubsztituált karbodiimidek, a képletben R’és R” jelentése alifás, cikloalifás, aralifás, aromás vagy heteroaromás csoportok, különösen megfelelőek azok, amelyeknél az R’ csoport és adott esetben az R” csoport is szekunder vagy tercier-alkil-csoport. [Methodicium Chimicum, G. Thieme Stuttgart kiadó, 6. kötet (1974) 682. oldal]. Megfelelő kárbodiimidek például a következőek: di-izopropil-, di-ciklohexil- vagy metil-(terc-butil)-karbodiimid. Az acilezési reakcióban egy megfelelő közömbös oldószerbe vagy hígítószerbe adagoljuk a (III) képletű vegyületet és a (IVa) képletű karbonsavat és a karbodiimidet, amikor is a megfelelő diszubsztituált karbamid karbodiimidjéDŐl előállítódik az (I) általános képletű kívánt acilezési termék. Azokra az ágensekre, amelyek a (IVa) képletű karbonsavat a megfelelő halogeniddé, karbonészterré, anhidriddé, kevert karbonsav-szénsavanhidriddé vagy azoliddá alakítják, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
