195193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos dihidropiridazinon származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
195193 Rj-COjH általános képlett! karbonsav ismert aktivált formáival. Előnyős aktivált formák a sav-kloridok, savanhidridek és vegyes anhidridek. Szervetlen bázisként használhatunk alkálifém- és alkáliföldfém-hidrogén-karbonátokat és -karbonátokat. Szerves bázisként alkalmazhatunk tercier-aminokat, például trietil-amint, tributil-amint, piridint, kollidint, dimetil-anilint, dietil-anilint. A reagáltatást az acilezőszer ekvimoláris mennyiségével vagy feleslegével végezhetjük, 0°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A reagáltatást előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A dihidropiridazinon gyűrűn R helyettesitőként hidrogénatomot tartalmazó vegyületek kívánt esetben végrehajtandó alkilezését megfelelő halogén vegyülettel, közömbös oldószerben, például acetonban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban, benzolban, dietil-acetamidban vagy ezek elegyeiben hajtjuk végre bázis, például kálium-hidroxid, kálium-terc-butilát,kálium-karbonát,CH3SOCH2Na, CHjSOCHjK, nátrium - hidrid vagy diizopropil - ditioamid jelenlétében. A reagáltatást '—60°C és 80°C közötti hőmérsékleten, néhány perc és 24 óra közötti időtartamon át végezzük. A reagenseket ekvimoláris mennyiségben vagy feleslegben alkalmazzuk. Az új (II) általános képletü vegyüléteket többlépéses eljárással állítjuk elő. Egy (IV) általános képletü vegyületet — n értéke az előzőekben megadott, R(. jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoporí; triíluor-metil-csoport, fenilcsoport vagy benzil-oxi-csoport — in situ létrehozott glioxilsavval vagy annak észterével reagáltatva (V) általános képletü vegyületet állítunk elő. Az (V) általános képletben R,., R,( és n jelentése az előzőekben megadott. Az (V) általános képletü vegyületet ezután (VI) általános képletü veg'yületté redukáljuk. A (VI) általános képletben R(í jelentése az előzőekben megadott, R’2 hidrogénatom, rövidszénláncú acilcsoport, előnyösen acetilcsoport, trifluor-acetil-csoport, benzoilcsoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, amelyek adott esetben lehidrolizálhatók, és így a kapott szabad aminocsoport adott esetben ismert módszerrel más helyettesített aminocsoporttá alakítható, például az R3C02H általános képletű savak aktivált formáival acilezhető. A glioxilsav-észterek ismert vegyületek, amelyek in situ előállíthatok borkősav és borkősav-észterek lúgos perjodáttal savas közegben való reagáltatásával. A (IV) általános képletü vegyületek reagáltatását glioxilsav származékokkal (szabadsavval vagy észterrel) vízzel elegyedő oldószerben, például rövidszénláncú alkii-alkoholokban, előnyösen a glioxilsav észterezésére alkalmazott alkohollal azonos alkoholban, dimetoxi-etán-3 ban. tetrahidrofuránban, dioxánban vagy ezek elegyeiben végezzük, bázikus katalizátor, például alkálifém-hidroxidok, alkálifém-hidrogén karbonátok és karbonátok vizes oldatai és/vagy erős, szerves bázisok, például Triton A, tetrabutil-ammónium-hidroxid, piperidin morfolin, pirrolidin jelenlétében. A reagáltatást előnyösen —5°C és az elegy visszafolyás hőmérséklete között, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A reakcióidő néhány perc és néhány nap közötti, de általában nem több 8 óránál és gyakran 3 óra is elegendő a reakció befejeződéséhez. Az (V) általános képletü vegyületek kettős kötésének redukálását egyszerűen vizes ecetsavban cinkporral végezzük, 30 percig 80—120°C hőmérsékleten tartva az elegyet. A redukálást másképpen is elvégezhetjük, szobahőmérsékleten, nyomáson katalitikus hidrogénezéssel, Adam-féle szénhordozós platina- és/vagy palládium-katalizátor jelenlétében. Ezt a megoldást főleg akkor választjuk, ha az aminocsoport acilezésére benzil-oxi-karbonii-csoportot használtunk, így az eljárással egyidőben a kettőskötést redukáljuk, és az aminocsoport védőcsoportját eltávolítjuk. A (VI) általános képletü vegyületről az aminocsoport acil védőcsoportját, az R', helyettesítőként rövidszénláncú acil, trifluor-acetil vagy benzoilcsoportot tartalmazó vegyület oldatának tömény ásványi sav oldattal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy 6n H2SO<-vaI visszafolyás mellett néhány percig forralva távol (tjük el, a szabad amint lúgos feldolgozással nyerjük ki. A (IV) általános képletü vegyületeket ismert vegyületekből kiindulva többlépcsős eljárással is előállíthatjuk. Ha a (IV) általános képletben n értéke 0, az eljárás kiindulási anyagául indánt alkalmazhatunk. Ha a (IV) általános képletü vegyiiletben n értéke 1, a megfelelő kiindulási anyag az i ,2,3,4-tetrahidronaftalin. Ha a (IV) általános képletü vegyüietben í értéke 2, a megfelelő kiindulási anyag a benzo-cikloheptán. Ennek megfelelően az (V) általános képletű vegyületek előállítási eljárásának kiindulási vegyületei a (VII) általános képletü biciklusos vegyületek, ahol n értéke az előzőekben megadott. A (IV) általános képletü vegyületek (VII) általános képletü kiindulási anyagokból való előállítása a következő lépések szerint játszódik le: a) a (VII) általános képletü vegyület Friedel-Crafts reakciója a (VIII) általános képletü acil-kloriddal, R, jelentése 2—4 szénatomos a 1 ki 1 - vagy fenilcsoport, a (IX) általános képletü vegyületet eredményezi, a képletben n és R, jelentése az előzőekben megadott; b) a (IX) általános képletü ketonok oximjának Beckmann átrendeződése és/vagy adott esetben Scmídt reakciója, amelv 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
