195193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos dihidropiridazinon származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

195193

nak, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Az oldatból kiváló 4,6 g rózsaszín kristályos anyagot kiszűrjük, majd etanolból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon 2,8 g ( + )-6-acetil-amino-l-oxo-l,2,3,4- -tetrahidronaft-2-il-ecetsav- (R)-( + )- l- fenil-etil-ammóniumsót nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 195°C.

A kapott sót vízben oldjuk, majd 2n hidrogén-kloriddal kezeljük. A kapott csapadékot kiszűrjük. így (+)-6-acetil-amino-1 - oxo - -l,2,3,4-tetrahidronaft-2-il-ecetsavat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 195°C.

[a]o° = +23,2° (DMSO)

A fenti eljárásban (Sj-(-)-l-fenil - etil-amint alkalmazva a (-)-6-acetil-amino-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaít-2-il-ecetsavat nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 193°C.

[a]g° = —22,75° (DMSO)

17. példa

5,36 g ( 1 R,2S) - (-) -efedrin és 8 g dl - ( 5- -acetil-amino-1-oxo-indán-2-il)-ecetsav 24 ml etanolban készült szuszpenzióját visszafolyás mellett forraljuk, hogy a reagensek teljesen feloldódjanak.

Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a kivált kristályos anyagot kiszűrjük. A kapott 6,09 g anyagot etanolból háromszor kristályosítva tiszta (-)-5-acetil-amino-l -oxo-indán-2-il) -ecetsav- ( 1 R,2S ) -efedrini um sót nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 160—162°C.

A kapott sót vízben oldjuk, és 2n kénsavval kezeljük. így (-) - ( 1 -oxo-5-acetil-amino-indán-2-il)-ecetsavat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 190—192°C.

[a]o= —31,1 (DMSO)

Ebben az eljárásban ( 1 S,2R)-( + )-efedrint alkalmazva ( +) - ( 1 -oxo-5-acetil-amino-indán-2-il)-ecetsavat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 191 — 192°C.

[a]0 = +32 (DMSO)

18. példa

1,1 g (+)-6-acetil-amino-l-oxo-1,2,3,4- -tetrahidronaft-2-il-ecetsav- (R) - ( + ) -1 -fenil-etil-ammóniumsó 50:50 arányú etanol-viz elegyben készült oldatához 0,32 ml 90%-os hidrazin-hidrátot adunk, majd az elegyet 2 órán át visszafolyás mellett forraljuk.

Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kapott kristályos csapadékot kiszűrjük, így 0,72 g (-) -8-acetil-amino-2H,5H-4,4a,5,6- -tetrahidro-benzo [h] cinnolin-3-ont nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 283—288°C. la]“ =—153° (DMSO);

DMSO.d6-TMS 6 11,4 (S, 1H, =N-NH).

Hasonló eljárással, (Z-( 1-oxo-5-acetil-amino-indán-2-il) -ecetsav - (-) -efedrinium sóból kiindulva (-)-7-acetil-amino-4,4a-dihidro - -2H,5H-indeno [ 1,2-c] piridazin-3-ont nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 307°C.

[a]p— —93° (DMSO)

19

19 példa

A 4. és 5. példák szerinti eljárásban a következő, a 16. és 17. példák szerint előállított optikailag aktív savakat alkalmazva: -6-act ti 1 - amino-1 -oxo-1,2,3,4-tét rah id rónait-2- -il-ecetsav,

- (5-aretil-amino-1 -oxo-indán-2-ii) -ecetsav;

- (7-acetil-amino-1 -oxo-benzo-cikloheptán-2- -il)-ecetsav; a következő vegyületeket nyerjük:- (-) -8-acetil-amíno-2H-4,4a,5,6-tetrahidro - -benzo [h[ cinnolin-3-on,

- ( + ) - (8-acetil-amino-2H-4,4a,5,6-tetrahidro) -benzo [h] cin noli n-3-on, olvadáspont: 284 - 285°C, [a]„=+158° (DMSO);- (-)-7-acetil-amino-4,4a-dihidro-2H,5H-indeno [ 1,2-c] piridazin-3-on;- ( + )-7-acetil-amino-4,4a-dihidro-2H,5H-indenc[l,2-c]piridazin-3-on, olvadáspont: 308—309°C; [ci]D = +92° (DMSO);

- (-) -9-acetil-amino-2,4,4a,5,6,7-hexahídro-3H- benzo [6,7] ciki ohepten [ 1,2-c] piridazin-3-on, olvadáspont: 255—256°C;- ( + ) -9-aceti 1 -amino-2,4,4a,5,6,7-hexahidro -3H benzo [6,7] ciklohepten [ 1,2-c] piridazin-3-on, olvadáspont: 252—253°C.

A jobbraforgató antipódok minden farmakológiái vizsgálatban aktívabbak, mint a b< Ira forgatók.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Eljárás az (1) általános képletü trióikluscs dihidropiridazinon-származékok — a képletben- n értéke 0, 1 vagy 2;- R jelentése hidrogénatom vagy 1 — 6 szénatomos alkilcsoport, vagy- lejelentése hidrogénatom vagy -CO-R3

csoport, ahol

R3 jelentése adott esetben egy 1 —4 szénatomos alkanoibtio-csoportta! vagy 1—3 halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, racém alakjainak vagy optikailag aktív enantiomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy

egy (II) általános képletü vegyületet — n és R,'jelentése a tárgyi körben megadott, R,/ jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport — egy ( 1 ïI) általános képletü hidrazinszármazékkal — R jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk és kívánt esetben

az R, jelentésében -CO-R3 csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy olyan kapott (I) általános képletü vegyületet, melybei R, jelentése hidrogénatom, egy R3COOH általános képletü karbonsav — R3 jelentése a tárgyi körben megadott — megfelelő aktivált formájával reagáltatjuk vagy kívánt esetben

R jelentésében hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt tartalmazó vegyületek előállítására egy olyan kapott (f) általános képletü vegyületet, amelyben R jelentése hidrogén-20

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65