195181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-allil-amin-származékok előállítására
195181 19 20 V. táblázat 18 órával az állat elpusztítása előtt orálisan beadott anyagok hatása szív monoaminokra es azok métából ltjaira NE DOPAC HVA 5HT HIAA Kontroll s<$ 735 + 100 78 + 22 38 ± 9 808 ± 50 7 ± 1 1 mg/kg 741 ± 56 56 ± 11 71 . ±. 6 /< 0,02/ 1017 ± 79 16 ± 4 2,5 mg/kg 762 ± 20 46 ± 12 53 ± 8 995 i. 108 7 ± 1 5 mg/kg 875 ± 53 56 ± 7 60 +16 1018 ± 154 20 ± 6 10 mg/kg 729 ± 58 62 + 5 55 + 3 850 ± 82 14 ± 2 25 mg/kg 765 ± 50 87 ± 27 65 i 4 /<0,02/ 685 ± 113 26 ± 4 / *.0,02/ A zárójelben levő p értékek jelzik, hogy az egyedi értékek szignifikánsan különböznek a megfelelő kontroll értékektől. Ahogy a IV táblázatból látható, az agyban a szignifikáns csökkenések dihidroxi-fenil-ecetsavban és növekedések dopaminban várhatók voltak 5 mg/kg dózis után. 10 és 25 mg/kg dózisoknál a noradrenalin (NE) koncentrációk szignifikánsan emelkednek. 25 mg/kg dózisnál szignifikáns emelkedés látszik az 5-HT-ben. Ezzel szemben, ahogy az V. táblázatból látható, szív esetében semmiféle következetes változás nem tapasztalható monoaminokban vagy azok metabolitjaiban. Ezek az adatok megegyeznek azzal, hogy alacsonyabb dózisoknál szelektív MAO-B bénító hatás látszik, ami nagyobb dózisoknál egy kisfokú MAO-A bénító hatással párosul. 11. példa Az alább következő vizsgálati módszerekkel lehet megbecsülni az (I) általános képletü vegyületek „sajt effektus“ kiváltó hatásának lehetőségét: 240—347 g súlyú hím Sprague-Dawley patkányoknak (Charles River, Franciaország) szájon át adtuk be a vizsgálandó vegyületet, 5, 10 vagy 25 mg/kg dózisokban egyenként. 18 órával később az állatokat elaltattuk pentobarbitonnal (60 mg/kg íntraperitoneálisan), néhány esetben a gerincvelő meg- 20 sértésével megöltük őket és minden esetben ismert módon regisztráltuk a szívfrekvenciát és a vérnyomást. A vizsgált vegyület intravénásán beadott tiraminnal szembeni hatását 25 a fenti módon megölt patkányoknál néztük, a Tiramint 1,25-től 80 pg/kg-ig terjedő menynyiségben, növekvő dózisokban, 7 percenként injektáltuk be egy kipreparált combi vénán keresztül. Az intraduodenális tiraminra gyakorolt hatásokat elaltatott patkányoknál néz- 30 tűk, a 0,312 és 50 mg/kg intervallumba eső dózisokat 15 percenként egy, a duodenumba helyezett kanülön keresztül adtuk be. A (Z)-2 (2’,4’-diklór-fenoxi) metiI-3-f luor - a 11 iI - -amin beadás esetében kapott eredményeket 35 a VI. táblázat tartalmazza. Amint az a VI. táblázat adataiból látható, az intravénásán beadott tiraminra adott kardiovaszkuláris válaszokra csak kis mértékben hatott a 10 mg/kg dózisú vizsgált anyag. A kezelést 25 mg/kg dózissal folytatva, két kísérletben nyilvánvaló, 2—3-szoros tiramin hatás lehetőség látszik. VI. táblázat p-tiraminra gyakorolt szív-frekvencia válasz kiváltása Dózis A p-tiramin p-tiraminra gyakorolt mg/kg beadási módja szív-frekvencia válasz kiváltása (Z)—2—(2’ ,4’-diklór-fenoxi) metil-3-fluor-all 5 i.d. 1 ,5-szörös 10 i .V. semmi 10 i.d. 2,4-szeres 25 i .V. 2,8-szoros 25 i.d. 2,0-szeres 11
