195181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-allil-amin-származékok előállítására
195181 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletü új, gyógyászatiig aktív, főleg depresszió kezelésére alkalmas fluor-allil - -amin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással olyan (1) általános képletü vegyületek és savaddíciós sóik állíthatók elő, melyek képletében R, és R2 jelentése egyrhástól függetlenül hidrogénatom, klór- vagy fluoratom; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; és X jelentése oxigén- vagy kénatom. A monoamin oxidáz bénítóként (MAO-bénítók) ismert vegyületeket a pszichiátriában már több mint 20 éve a depresszió kezelésében alkalmazzák (The Pharmacological Basic of Therapentics, 6. kiadás, McMillan Publishing Co., Inc., N.Y., 1980, 427—430 oldal). Ezidőtájt az USA-ban a depresszió kezelésében a következő MAO-bénítók használatosak: tranilcipromin (PARNATE, SKF), fenelzin (NARDIL, Parke-Davis) és az izokarboxazid (MARPLAN, Roche). Egy másik MAO-bénító, a pargilin (EUTRON, AbboH), a hipertenzió kezelésére alkalmas (Physicians’ Desk Reference, 34. kiadás, Medical Economics Co., Oradell, N.J., 1980, 1327— 1328 (fenelzin), 1466—1468 (izokarboxazid), 1628—1630 (tranilcipromin) és 521—522 (pargilin). Amellett, hogy a depresszió kezelésére alkalmasak, a MAO-bénítókat más pszichiátriai betegségek, így például a fóbiás szorongásos állapotok kezelésére is használják. Az a vélemény, hogy a MAO-bénítók úgy hatnak a pszichiátriai megbetegedések, így a depresszió esetében, hogy növelik egy vagy több biogén monoamin koncentrációját az agyban vagy a szimpatikus idegrendszerben. A monoamin oxidáz enzim (MAO) fontos szerepet játszik a monoaminok metabolikus szabályozásában, mivel oxidativ dezaminálás útján katalizálja a monoaminok biodegradációját. A MAO-bénítással a mono - aminok degradációja gátlódik és az eredmény az, hogy a monoaminok fiziológiai funkciói jobban megnyilvánulnak. Az ismert MAO szubsztrátumok között az alábbi fiziológiailag aktív monoaminokat találjuk: a. ) az úgynevezett „neurotranszmitter“ monoaminokat, ilyenek a pirokatechin-aminok (például dopamin, adrenalin és noradrenalin) és az indol-aminok (például triptamin és az 5-hidroxi-triptamin), b. ) az úgynevezett „nyom“ aminokat (nyomnyi mennyiségben előforduló aminok) (például ilyen az o-tiramin, fenetil-amin, tele-N-metil-hisztamin), és c. ) a tiramint. A MAO-bénítók antidepresszánsként való alkalmazása korlátozott, mivel ezeknek a szereknek a beadása bizonyos élelmiszerek vagy gyógyszerek farmakológiai hatásait felébresztheti, s ez veszélyes vagy halálos következményekkel járhat. Például, olyan embereknek, akik MAO-bénítókat szednek, kerülniök kell a nagy tiramintartalmú ételeket — így 1 2 a sajtokat — mert a MAO-bénító blokkolja a bélben a metabolikus tiraminlebontást, ezzel megnő a vérben a tiraminszint, aminek következménye a katecholaminok csökkenése a perifériás rendszerben és végül komoly-hipertenziós krízis. A tiramin artériás nyomásnövelő hatását valamilyen MAO-bénító és sajt együttes fogyasztása idézi elő: az ebből kifejlődő hipertenziós krízist közönségesen „sajt reakció“ vagy „sajt effektus“ néven ismerik. Sőt, a közönséges MAO-terápián lévő betegek nem kaphatnak közvetlenül ható szimpatikus működést fokozó gyógyszereket (vagy azok prekurzorait), amelyek önmagukban MAO szubsztrátumok (ilyenek például a dopamin, adrenalin, noradrenalin, vagy L-DOPA) és nem kaphatnak indirekt-ható szimpaükus működést fokozó gyógyszereket sem (ilyenek például az amfetaminok, szénanátha vagy súlynövekedést szabályozó készítmények, amelyek érszűkítőt tartalmaznak). Az indirekt ható szimpatikus működést fokozó gyógyszerek szedése nyomán különösen erőteljesen fellép az artériás nyomásnövelő hatás. Ez azért van, mert az ilyen gyógyszerek periférikusán hatnak elsődlegesen, felszabadítva a katecholaminokat az idegvégződésekben, és a felszabadított katecholaminok koncentrációja veszélyesen megemelkedik, ha a katecholaminok metabolikus lebontása a MAO-n keresztül blokkolva van. Mindezeken kívül, egy MAO-bénító nem adha*ó be egy másik MAO-bénítóval, vagy hipo'enzív szerekkel, dibenzazepin antidepresszánsokkal, meperidinnel, CNS depreszszánsokkal és antikolinerg szerekkel együtt. Biokémiai és farmakológiai kísérletek szerint a MAO enzim két formában létezik, úgy mint „A típusú MAO“ (MAO-A) és „B típusú MAO“ (MAO-B). A két forma különbözőképpen oszlik meg a testszervekben, és különböznek szubsztrát specifikusságuk, valamint inhibitorokkal szembeni érzékenységük tekintetében is. Általában a MAO-A szelektive oxidálja az úgynevezett neurotranszmitter monoaminokat (adrenalin, noradrenalin, és 5-hidroxi-triptamin) míg a MAO-B szelektive oxidálja a nyomnyi-monoaminokat (o tiramin. fenetilamin és tele-N-metil-hisztamin). A MAO-A és a MAO-B egyaránt oxidálja a tiramint, triptamint és dopamint. Mindazonáltal emberben a dopamin a MAO-B előnyös szubsztrátjaként viselkedik. A két forma inhibitorokkal szemben érzékenységében is különbözik, így előnyösen gátolhatok az inhibitor kémiai szerkezetétől és/vagy az inhibitor és az enzim relatív koncentrációjától függően. Az USA-ban antidepresszánsként használt MAO-bénítók (tranilcipromin, fenelzin és izokarboxazid) nem előnyösek a MAO- ra gyakorolt hatásuk tekintetében. Ezzel szemben különféle kémiai vegyületek ismertek az irodalomban, amelyek előnyös MAO-bénítók és azt közük róluk, hogy hatékony antidepreszszív szerek. Ezek közül a legfontosabbak a blórgilin, pargilin és az L-deprenil. A klór-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
