195176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4,-difluor- 5-halogén-, ill. 2,4,-difluor- 3,5-dihalogén-benzol származékok előállítására
7 195176 8 ridet alkalmazunk, akkor a reakció lefutását a „D“ reakcióvázlat szemlélteti. Ha például a „C“ módszer szerint kiindulási anyagként 6-klór-1 -ciklopropi!-8-fluor-1,4- -dihidro-4-oxo-7- ( 1 - piperazinil ) -3-kinoIin-karbonsavat és metil-vinil-ketont alkalmazunk, akkor a reakció menetét az „E“ reakcióvázlat szemlélteti. Az „A“ módszer szerint kiindulási anyagként alkalmazott (II’) általános képletű 1 -ciklopropil-6,7,8-trihalogén-l ,4-dihidro-4- -oxo-3-kinoIin-karbonsavat az „F“ reakcióvázlat szerint állítjuk elő.. Eszerint malonsav-dietil-észtert (2) acilezünk megfelelő benzoil-fluoriddal,illetve-kloriddal (1) aroil-malon-észterré (3) magnézium-etilát jelenlétében, (Organicum, 3. kiadás, 1964, 438. old.) A (3) képletű vegyület katalitikus mennyiségű kénsav vagy p-toluol-szulfonsavval végzett vizes közegű parciális elszappanosításával jó kitermeléssel állítjuk elő a (4) képletű aroil-ecetsav-etil-észtert, amely ortohangyasav-trietil-észter-acetanhidriddel az (5) képletű 2- (2,3,4,5-tetrahalogén-benzoil ) -3-etoxi-akrilsav-etil-észterré alakul. Az (5) képletű vegyületet ciklopropil-aminnal oldószerben, így például metilén-kloriddal, alkoholban, kloroformban, ciklohexánban vagy toluolban enyhén exoterm reakcióval a (6) képletű közbenső termékké átalakíthatjuk. A (6) képletű vegyületnek a (7) képletű vegyületté történő cíklizá lódási reakcióját kb. 60—300°C, előnyösen 80—180°C hőmérsékleten folytatjuk le. Hígítószerként a következő oldószereket alkalmazhatjuk: dioxán, dimetil-szulfoxid N-metil-pirrolidon, szulfolán, hexametil-foszforsav-trizamid és előnyösen N,N-dimetil-formamid. Savmegkötőszerként ebben a reakciólépcsőben a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: kálium-tere.-butanolát, butil-lítium, lítium-fenil, fenil-magnézium-bromid, nátrium-metilát, nátrium-hidrid, nátrium- vagy kálium-karbonát és különösen előnyösen káliumvagy nátrium-fluorid. Előnyösen 10 mól% bázis felesleget alkalmazhatunk. Az utolsó lépésben a (7) képletű vegyület észter-hidrolízisét bázikus vagy savas közegben végezzük és így a (II’) általános képletű l-ciklopropil-6,7,8-trihalogén-l ,4-dihídro-4- -oxo-3-kinolin-karbonsavat állítjuk elő. Az ebben az eljárásban a kiindulási anyagként alkalmazott ‘(1) képletű vegyületet a „G“ reakcióvázlat szerint, a következő módon állítjuk elő: 3,5-diklór-2,4-difluor-benzoil-fluoridot (forráspont 97°C/20mbar, n20= 1,5148) és 5-klór-2,3,4-trifluor-benzoil-fluoridot (forráspont 68—70°C/20 mbar nő0 = 1,4764) állítunk elő egymás mellett, ha szulfolánban magas hőmérsékleten tetraklór-benzoil-kloridot hevítünk kálium-fluoriddal. A 2,4,5-trifluor-benzoesav klórozását klórszulfonsavban folytatjuk le, amikor is 3-klór-2,4,5-trífluor-benzoesav keletkezik, amelyet a „H“ reakcióvázlat szerint nyerstermékként tionil-kloriddal 3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-kloriddá alakítjuk (forráspont: 94°C/ /18 mbar) nl° = 1,5164. A kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű amiriok ismertek és irodalomból ismert eljárással előállíthatok (4166 180 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat, J. Med. Chem. 26, 1116 (1983)). 2-Aril-piperazinokból katalitikus hid - rogénezéssel állítjuk elő a megfelelő 2-ciklohexil-piperazinokat. így például 2-ciklohexil-piperazint (viasz-szerű, olvadáspontja: 71 — 73°C). Példaként a következő vegyületeket említjük meg: morfolin, piperidin, tiomorfolin, pirrolidin, piperazin, N-metil-piperazin, N-etil-piperazin, N-(2-hidroxi-etil)-piperazin, N-formil-piperazin, 2-metil-piperazin, 1,2-dinetil-piperazin, cisz- és transz-2,5-dimetilpiperazin, cisz- és transz-2,6-dimetil-piperazin, 2-etil-piperazin, 2-propil-piperazin, 2-izopropil-piperazin, 2-izobutiI-piperazin, 2-piperazinon, 1-metii-2-piperazinon, 1 -etil-2-piperazinon, 2-ciklohexil-píperazin, 2-fenil-piperazin, 2- (4-klór-fenil)-piperazin, 2-(4-fluorfenil)-piperazin, 2- (4-bróm-fenil)-piperazin, 2- (4-metil-fenil) -piperazin, 2- (4-bifenilil) -piperazin, 2- (4-metoxi-feniI)-piperazin, 2- (4-benzil-oxi-fenil) -piperazin, 2- (4-hidroxi-feni!)-piperazin, 2-(4-nitro-fenil)-piperazin, 2- (3-nitro-fenil)-piperazin, 2-(4-piperidino-fenil) -piperazin, 2- (3,4-dimetoxi-feníl) -piperazin, 2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-piperazin, 2- -(3,4-dimetoxi-6-metil)-piperazin, 2-(2-tieníI)-piperazin, 3-amino-pirrolidin. A kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletű vegyü leiek ismertek és közülük példaként a következőket említjük meg: metil-jodid, metil-bromid, etil-jodid, etil-bromid, etil-klorid, 2-hidroxi-etil-klorid, 3-hidroxi- p rop i I - k lórid, 4-hid roxi-bu til-klór id, n-propil-bromid, í-propiI-jódid, n-butil-bromid, i-butil-bromid, szek-butil-klorid, n-pentil-klorid, 3- metil-butil-klorid, n-hexil-bromid, hangyasav-ecetsavanhidrid, ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, acetil - klór id, klór-acetil-klorid, d iklór-aceti l-klorid, bróm-acetil-bromid, vaj -savklorid, 4-klór-vajsavklorid, izovajsavklorid, N- (terc-butoxi-karbonil) -glicin-4-nitro-fenil-észter N- (terc-butoxi-karbonil)-I -alanin^-n it ro-fenil-észter, N- (terc-butoxi-karbonil ) - -L-leucin-4-nitro-fenil-észter, N- (terc-butoxi-karbonil) -valin-4-nitro-fenil-észter, 3-metoxi-propionsav-klorid, klór-szénsav-metil-észter, k ór-szénsav-etil-észter, klór-szén sa v-n-but il - -észter, dietil-karbonát, klór-cián, difeniI-karbonát, bróm-cián, dimetil-karbamidsav-kloríd, metán-szulfonsavklorid, etán-szulfonsav-klori1, propán-1-szulfonsavklorid, hangyasav. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (VI) általános képletű vegyületek ismertek és ezekre a következe példákat említjük meg: Akr i i-n it r il, metil-vinil-keton, akrilsav-metil-észter, akrilsav-etil-észter. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
