195108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptid-tartalmú mikrokapszulák előállítására
195108-on, különösen szobahőmérsékleten végezzük. Az injektálható szuszpenziók készítéséhez szánt mikrokapszulák mérete előnyösen nem. haladja meg a 200 mikront. Az a) eljárás esetén az emulzióban cseppek vannak, amelyeket a szilikonolaj hozzáadása után polihidroxi-vajsavból álló burkolat vesz körül. Ez a viszonylag lágy polimerburok a szénhidrogén, előnyösen petroléter, heptán vagy pentán hozzáadására kikeményedik. A b) eljárás esetén kettős emulzióval dolgozunk. Először víz-az-olajban típusú emulzió keletkezik, amelyet a tenzid vagy kolloid vizes oldatába keverünk, amikor (víz-az-olajban)/víz-emulzió keletkezik. Az első emulzió finom cseppek alakjában eloszlik a kapszulázási közegben. Keverés közben a szerves oldószer lassanként elpárolog, így a cseppecskék megszilárdulnak, mikrokapszulákká válnak. a b) eljárásban előnyösen valamilyen tenzid vizes oldatát alkalmazzuk. Például az alábbiak szerint járhatunk el. Míg a pepiidet vízben feloldjuk, a polihidroxi-vajsavat diklór-metánban, kloroformban vagy e kettő elegyében oldjuk. A vizes oldat és szerves oldat közötti arány 1:2 — 1:10, előnyösen mintegy 1:5. Emulgeálás céljából keverés közben a vizes oldatot öntjük a szerves fázisba. Ezt az elsődleges emulziót tenzidek vagy hidrokolloidok vizes oldatában vesszük fel. Tenzidként például polivinilalkoholt, nátrium-laurilszulfátot vagy dioktil-szulfoszukcinát-nátriumot, hidrokol lóidként például zselatint, hidroxipropil-cellulózt vagy polivinil-pirrolidint alkalmazhatunk. Előnyben részesítjük a polivinilalkoholt 0,5—5 tömegje koncentrációban, és a zselatint 1 — 4 tömeg% koncentrációban. Ezek a vizes oldatok a mikrokapszulázás közegét képezik, mennyiségük az elsődleges . emulzió öt-tízszeresének felel meg. Szintén keverés közben az elsődleges emulziót a tenzid-, illetve kolloidoldatba öntjük. Az elegyet addig keverjük, míg a szerves oldószer, tehát a kloroform, diklór-metán vagy a kettő keveréke el nem párolgóit. Az elpárologtatás közel 0°C-on, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten (30 vagy 40°C) végezhetjük. A szerves oldószert enyhe vákuum alkalmazásával is eltávolíthatjuk. Fontos, hogy elpárologtatás lassan, fokozatosan menjen végbe, hogy kifogástalan minőségű mikrokapszulák keletkezzenek. A szerves oldószer elpárolgásakor az emulziócsöppek megszilárdulnak, mikrokapszulák alakulnak ki. Miután a szerves oldószer elpárolgott, a mikrokapszulákat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A mikrogömbökből álló termék ömleszthető por alakú. A leírt eljárások során a mikrokapszulák részecskemérete általában különböző. Ha különleges célokra egy bizonyos szemcseméretet nem akarunk meghaladni, illetve egy bizonyos szemcseméretnél kisebb mikro-3 kapszulákat nem akarunk a termékben hagyni, a kapott mikrokapszulákat szitákkal frakcionálhatjuk. A kapszula méretét azonban az előállítási körülményekkel is befolyásolhatjuk, főleg a polimeroldat viszkozitásával, a vizes fázis tenzid- vagy kolloidtartalmával és a keverés fordulatszámával. Általában a részecskeméret a polimeroldat csökkenő viszkozitásával, a tenzid vagy kolloid növekvő részarányával és a keverés növekvő fordulatszámává! csökken. A mikrokapszulák tulajdonságait továbbá a töltési hányaddal, azaz a hatóanyag és a polimer közötti aránnyal változtathatjuk meg. Ez az arány 1:3 és 1:100 közötti, előnyösen 1:50 és 1:20 közötti szám. A találmány szerinti eljárással injektálható mikrokapszulákat készíthetünk polihidroxi-vajsavból, amelyekből a peptidek ellenőrizhetően szabadulnak fel. A találmány szerint előállított mikrokapszulák a peptideket különböző időtartamok alatt, a terápiás szükségletek szerint tehetik szabaddá. Az időtartamok hetek, de akár hónapok is lehetnek. A polihidroxi-vajsav biológiai lebonthatósága következtében az alkalmas közegben szuszpendált mikrokapszulák injektálhatok, azaz az implantátumokhoz képest az alkalmazás sokkal könnyebb. A találmány szerint előállított mikrokapszulákból készült szuszpenziót fiziológiailag elviselhető folyadékkal, például l —2 tömeg%* -os vizes polivinil-pirrolidon-, nátrium-karboximetil-cellulóz- vagy polietilénglikol-szorbitán-monosztearát-oldattal készül. A vizes közeg fiziológiás konyhasó-oldatot is tartalmazhat. A találmányt az alábbi példákkal részletesebben ismertetjük anélkül, hogy a példákra korlátoznánk. 1. példa 900 mg polihidroxi-vajsavat 100 ml kloroformban oldunk. Keverés közben (fordulatszám: 750/perc/ 100 mg buzerelin-acetát 2 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A kapott emulzióhoz 30 perc alatt 40 ml alacsony viszkozitású szilikonolajat (pl. AK 10 jelű szilikonolajat) csepegtetünk. Az elegyet még 15 percen át keverjük, utána 30 perc alatt 100 ml petrolétert (fp.: 60—70°C) csepegtetünk az elegybe. További 30 perces keverés után a mikrokapszulákat leszűrjük, petroléterrel mossuk, majd szárítjuk. Hozam: 500 mg szemcseméret: 40—120 pm 2. példa 50 mg kristályos inzulin 5 ml híg sósav-oldattal készített oldatát 650 mg polihidroxi-vajsav 25 ml kloroformmal készített oldatával összekeverjük, és 500 perc'1 fordulatszámú keverővei végzett kevertetés közben emulziót készítünk az elegyből. Az emulziót 500 ml 4 tömeg%-os, vizes polivinilalkohol-oldatba öntjük, 700 perc'1 fordulatszámmal kevertet-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
