194914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vankomicin-só előállítására
194914 5 6 A vankomicin-difosz'át stabilitása Vankomicin-- Kor Fehérség Szín Kari pH Baktérium- Baktérium- A B-kompo-difoszfát* (hónap) (Naphlos) (465 m ju) Fischer ellenes ellenes nens %-a"1 (%, víz) aktivitás aktivitás ( jig/mg) (az eredeti %-ában) 1, termék 1 12,6 0,098 3,13 2,53 989 100 88,8 6 20,0 0, 1 15 2,82 2,39 939 94,9 88,2 12 28,0 0,114 2,60 2,68 911 92,1 86,2 18 38,0 0,110 3,39 2,73 864 87,4 85,5 2. tennék 1 21,6 0, 145 2,30 2,54 935 100 88,5 6 46,0 0,168 1,79 2,39 948 101,4 87,9 12 58,6 0,172 t,3t 2,66 871 93,2 87,1 18 52,0 0,158 2,09 2,69 878 93,9 84,0 3. termék 1 5,0 0,105 4,25 2,53 893 100 87,7 6 17,0 0,114 3,-5 2,39 926 103,7 87,8 12 21,3 0,113 3,87 2,69 854 95,6 87,3 18 30,0 0,113 4,21 2,70 830 92,9 85,6 * = A 2. példa szerint állítottuk elő. ** = A vankomicin több komponensből áll, az alapkomponens a B. (Herck Index, 10. kiadás, 9731) A fenti táblázat adatai mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vankomicin-difoszíát igen stabil, 12 hónap múlva is rendelkezik eredeti biológiai aktivitásának 90%-ával. A találmány szerinti eljárással előállított kristályos difoszfát-só felhasználható más vankomicin-sók előállítására intermedierként, a vegyület ismert hígítókkal és vivőanyagokkal formulázható, és Felhasználható bakteriális eredetű betegségek kezelésére. A kristályos difoszfát-sót könnyen formulázhatjuk ismert orális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmények előállítására, és ezeket felhasználhatjuk bakteriális eredetű fertőzések terápiás vagy profilaktikus kezelésére. A só például keverhető általánosan használt gyógyszerészeti vivőanyagokkal és hígítókkal, majd tablettaként, kapszulaként, elixírként, szuszpenzióként, szirupként és más, hasonló készítményként használható. A vankomicin-difoszfátot tartalmazó készítmények az aktív vegyületből 0,1% és 90% közötti mennyiséget, előnyösen 10% és 30% közötti mennyiséget tartalmaznak. A készítmények tartalmazhatnak közönséges vivőanyagokat vagy hígítókat, például kukorica-keményítőt vagy zselatint, laktózt, szacharózt, mikrokristályos cellulózt, kaolint, mannitot, dikalcium-foszfátot, nátrium-kloridot vagy például algininsavat. A találmány szerinti készítmények dezintegránsként, például mikrokristályos cellulózt, kukorica-keményítőt, keményítő-glíkolátot vagy algininsavat tartalmaznak. A tabletták előállításakor például akáciát, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont (Povidone), hidroxi-propil-metil-cellulózt, szacharózt, keményítőt vagy például etil-cellulózt. Adagolhatunk a készítményekbe lubrikánsokat vagy más anyagokat, például antiadherenseket is, például magnézium-sztearátot vagy más fém-sztearátokat, sztearinsavat, 4 25 30 35 40 45 50 55 60 65 szilikon-alapú készítményeket, talkumot, gyantákat, olajokat és kolloid-szilicium-oxi-. dot. A készítmények tartalmazhatnak szagosítószereket, például növényi olajokat, cseresznyeszagot vagy más, hasonló illatot biztosító anyagokat. Orális adagolásra alkalmas készítményeket mutatunk be a következő példákban. 4. példa 250 mg vankomicin szabad bázist tartalmazó tabletták előállítására az alábbi vegyületeket keverjük: vankomicin-difoszf át (a 2. példa szerint állítjuk elő) mikrokristályos cellulóz nátrium -kroszkarmel lóz Povidone (polivinil-piTrolid o n ) magnézium-sztearát sztearinsav tiszta víz A vankomicin-difoszfátot, és a mikrokristályos cellulózt, valamint a nátrium-kroszkarmellóz egy részét megfelelő tartályba adjuk, és addig keverjük, míg homogén lesz. Előállítjuk a polivini 1 -pirrolidon vizes oldatát, és ezt az oldatot hozzáadjuk az összekevert porhoz. A kapott keveréket granuláljuk, adott esetben kialakítjuk a részecskék nagyságát és szárítjuk. A megmaradt mikrokristályos cellulózt és a kroszkarmellózt a száraz granulátumhoz adjuk. A terméket összekeverjük. Ehhez hozzáadjuk a magnézíum-sztearátot, és a sztearinsavat. A kapott terméket összekeverjük, és 415 mg tömegű tablettákat készítünk. Mindegyik tabletta 250 mg vankomicin szabad bázisnak megfelelő vankomicin-difoszfátot tartalmaz. 5. példa A vankomicin-difoszfátot tartalmazó kapszulák előállítására az alábbi összetevőket keverjük: 282,5 mg 101,5 mg 12,0 mg 12,0 mg 3,0 mg 4,0 mg 0,16 ml.
