194909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-helyettesített androsztén-dion-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194909 címben megadott vegyületet kapunk sárga kristályok formájában; olvadáspont 235- 236°C (bomlás); «„ = +28,4° (c=l, CHCI3) ; UV (95% EtOH) : Xmax = 293 nm, e== 19,503: NMR (CDCI3, ő): 2,12 (3H, s). 12. példa 4-( Etoxi-karbonil-amino)-androszta-4,6--dién-3,17-dion (I általános képlet, R= -NHCOOC2H5, R,= = R2=H, (x) = egyes kötés, (y) = kettős kötés) 3,0 g 4-amino-androszta-4,6-dién-3,17- -diont 15 ml vízmentes piridinben oldunk, lehűtjük 0° és —5°C közötti hőmérsékletre, és keverés közben cseppenként 1,25 ml etil-klór-karbonátot adunk hozzá. A keveréket lehűtjük, 30 percig keverjük, a hőmérsékletet 20°C- ig hagyjuk emelkedni, majd a reakciót 100 ml vízzel leállítjuk. A keveréket néhányszor etil - -acetáttal extraháljuk, vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva 3,2 nyersterméket kapunk, melyet kristályosítással (meleg etil-acetát) tisztítunk; 2,95 g tiszta, címben megadott vegyületet kapunk. UV (95% EtOH): Xmax = 294 nm, e=20,100. 13. példa 4-Amino-androszt-4-én-3,17-dion (I általános képlet, R = -NH2, R[ = R2 = H, (x) = (y) = egyes kötés) 0,45 g 4-amino-androszta-4,6-dién-3,17- -diont 20 ml dietil-éterben és 40 ml ammóniaoldatban oldunk, és az oldathoz kis részletekben 0,28 g fém-lítiumot adunk. A képződött kék reakcióelegyet még 30 percig keverjük, a kék szín elhalványodásáig abszolút etanolt adunk hozzá és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A maradékot vízben oldjuk, dietil-éterrel extraháljuk és a 10. példában leírt módon tisztítjuk. 280 mg, címben megadott vegyületet kapunk, olvadáspont 185-187°C. 14. példa 4-Acetilamino-androszta-l ,4,6-trién-3,l 7- dion (I általános képlet, R= -NHCOCH3, R,= = R2=H, (x) = (y) = kettős kötés) 0,600 g 4-acetilamino-androszta-4,6-dién-3,17-dion 20 ml vízmentes benzollal készült oldatát 0,600 g 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinonnal (DDQ) kezeljük és visszafolyási hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet 80°C-on 20 óráig állni hagyjuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, szűrjük és a szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk. Az összegyűjtött szerves fázisokat 5% vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A nyersterméket szilikagélen-kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát/metanol 17 95:5 eluenst használva; 0,380 g, címben megadott tiszta vegyületet kapunk. NMR (CDCI3, Ô): 0,92 (3H, s); 1,32 (3H, s); 2,15 (3H, s); 6,12-6,50 (2H, dd) ; 6,35 ( 1H, d) ; 7,15 ( 1H, d ) ; 7,35 ( 1H, széles s). 15. példa 4-Amino-androszta-4,6-dién-3,17-dion-hidroklórid (I) általános képlet, R= -NH2, R,= = R2 = H, (x) = (y) = egyes kötés; hidroklorid-formában) 0,5 g 4-amino-androszta-4,6-dién-3,17-dion 20 ml etanollal készült oldatát 16,7 ml 0,1 n vizes sósavoldattal kezeljük. Ezután a sárga oldathoz 0,02 g szenet adunk, szűrjük és az alkoholt csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott vizes oldatot liofilizálva 0,54 g, címben megadott száraz vegyületet kapunk halványsárga porformájában; IR (KBr) vmax= = 3000 (br), 1600, 1500 cm'1. Az 1., 13. és 14.példában említett többi 4- -aminovegyületből kiindulva hasonló eljárással állítjuk elő a megfelelő hidrokloridokat, valamint az egyéb sókat, kénsav, foszforsav, citromsav, fumársav, aszkorbinsav, almasav, borkősav, benzoesav, fenil-ecetsav, ciklohexil-ecetsav, 3-ciklohexil-propionsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav és p-nitro-benzolszulfonsav alkalmazása útján. 16. példa Egyenként 0,150 g súlyú és 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő 18 az alábbiak szerint: Összetétel (10 000 tablettához) 4-amino-androszta-4,6-dién-3,17-dion 250 g Laktóz 800 g Kukoricakeményítő 415 g Talkum 30 g Magnézium-sztearát . 5 g A 4-amino-androszta-4,6-dién-3,17-diont, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük; utána a keveréket 0,5 mm lyukbőségu szitán nyomjuk át. Kukoricakeményítőt (10 g) melegvízben (90 ml) szuszpendálunk és a képződött pépet a por szemcsésítésére használjuk. A granulátumot megszárítjuk, 1,4 mm lyukbőségű szitán átnyomva felaprítjuk, majd hozzáadjuk a keményítő fennmaradó részét, a talkumot és a magnézium-sztearátot, és tablettákká formáljuk. 17. példa Egyenként 0,200 g-os és 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat készítünk. Összetétel (500 kapszulához): 4-acetilamino-androszta-4,6-dién--3,17-diont 10 g Laktóz 80 g Kukoricakeményítő 5 g Magnézium-sztearát 5 g É készítményt kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük. A betöltött mennyiség kapszulánként 0,200 g. 5 ■0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
