194906. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 21-hidroxi-20-oxo-delta 16-szteroidok előállítására
15 194906 16-3,5-diént 7,5 ml benzolban feloldunk. Az oldathoz 100 mg (2,5 mmól) nátrium-hidroxidot, 0,10 ml (0,5 mmól) 15-korona-5-öt, 150mg (5 mmól) paraformaldehidet és 0,2 ml metanolt adunk. Az elegyet 3,5 órán át keverjük, és a cím szerinti vegyületet a reakciókeverékből a szokásos módon izoláljuk. A kitermelés 96%. ÍR spektrum (nujolban): 1625 cm ‘HMMR spektrum (CDCla) 6: 0,9—2,8 (m), 1,82 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 4,6— 5.05 (m, 4H), 5,1—5,4 (m, 2H), 6,2—6,4 (m, 1H), 6,6—6,9 (m, 1H). Metiléndiklorid-metanol keverékéből kristályosítva a termék olvadáspontja 145—165°C. Elemanalízis a C25H35N04 (413,563) képletre: számított: C = 72,61, H = 8,53, N = 3,39%, talált: C = 72,3, H = §,7, N = 3,4%. Megjegyzés: metoxi-metanol képződik valószínűleg 1 molekula formaldehid és 1 molekula metanol reakciója útján. 21a. példa 3-lzobutoxi-17-(2-metoxi-3-oxazolin-4-il)-androszta-3,5-dién 520 mg (1 mmól) 3-izobutoxi-17-[izociano-- (p-metil-fenil-szulfonil) - metilén] -androszta-3,5-diént a 13a. példában leírtak szerint metoxi-oxazolinil-vegyületté alakítunk, azzal az eltéréssel, hogy fázis-transzfer-katalizátorként tetrabutil-ammónium-tetrafluoroborátot alkalmazunk. A kitermelés 240 mg. 'HMMR spektrum (CDC13) ó: 0,95 ppm (d, 6H), 1,046 (s, 6H), 3,34 (s, 3H), 3,47 (d, 2H), 4.70 (m, 2H), 5,12 (s, 1H), 5,18 (t, 1H), 6,30 (t, 1H), 6,57 (t, 1H). 21b. példa 21-Hidroxi-pregna-4,16-dién-3,20-dion 192 mg oxazolinil-vegyületet az lb. példában leírt módon hidroxi-acetil-vegyületté alakítunk. A kitermelés 119 mg (73%). A termék IR spektruma az lb. példa szerinti termék IR spektrumával azonos. 22a. példa 3-Metoxi-9a-hidroxi-17-(2-metoxi-3-oxazolinil-4-il)-androszta-3,5,16-trién 494 mg (1 mmól) 3-metoxi-9a-hidroxi-17-- [izociano- (p-metil-fenil-szulfonil) - metilén] - -androszta-3,5-diént a 13a. példában leírtak szerint metoxi-oxazolinil-vegyületté alakítunk. A kitermelés 170 mg. 'HMMR spektrum (CDC13) ó: 1,045 ppm (s, 3H), 1,146 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 4.70 (m, 2H), 5,17 (s, 1H), 5,31 (t, 1H), 6,30 (t, 1H), 6,57 (d, 1H). 22b. példa 9a,21-Dihidroxi-pregna-4,16-dién-3,20-dion A 22a. példa szerint előállított 97 mg oxazolinil-vegyületet 6 ml tetrahidrofurán és 1.5 ml 2 n kénsav keverékében feloldunk. A reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 10 ml vizet adunk hozzá és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk. így 34 mg hidroxi-acetil-vegyületet kapunk. IR spektrum (kálium-bromidban).:3400 (-OH) 1664 ( Ç=0, 2x), 1612, 1579 ( Ç=d ) cm"1. 'HMMR spektrum (CDC13) 6: 0,992 (s, 3H), 1,369 (s, 3H), 2,95 (széles s,-OH), 3,58 (széles s,-OH), 4,40—4,54 (AB, 2H), 5,81 (s, IH), 6,81 (t, 1H). 23. példa 2í - Hidroxi-pregna-4,16-dién-3,20-dion 25 ml száraz tetrahidrofuránhoz 840 mg (7,5 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk, és az így kapott szuszpenziót —70°C-ra lehűtjük. Ezután a szuszpenzióhoz 10 ml tetrahidrcfuránban oldott 1,17 g (6 mmól) tozil-MIC- (p-metil-fenil-szulfonil)-metil-izocianid - t adunk. Az elegyet 10 percig keverjük —70°C-on, majd 15 ml tetrahidrofuránban oldott 1,5 g (5 mmól) 3-metoxi-androszta-3,5-dién-17-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet —40 és — 30°C közötti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd —35°C-on 0,64 g (7,5 mmól) foszforsavat adunk hozzá. Az elegyet 10 percig keverjük,majd —35°C-on 7,5 ml (54mmól) trietilamint és 1 ml (11 mmól) foszfor-oxi-trikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on keverjük és 2 ml 36%-os formaiint, 2 ml metanolt és 7 g porított kálium-h droxidot adunk hozzá. Az elegyet még 20 percig keverjük, majd megszűrjük, 20 ml 4 n kénsavat és 10 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, 20 órán át keverjük és a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk. A kristályokat szárazra szívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A kitermelés 1,22 g (74%) cím szerinti vegyület, amely a 15b. példa szerint előállított vegyülettel azonos. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 21-hidrox -20-oxo-deltal6-szteroidok — a képletben az A és B, illetve C gyűrű az (a), (b) vagy (c) részképletű csoportokban szereplő helyettesítőket és kötéseket tartalmazhatja; az (a) részképletben R2 1—4 szénatomos alkoxicsoport; a (b) és (c) részképletben R! hidrogénatom vagy metilcsoport; a (b) részképletben a szaggatott vonalak adott esetben jelenlévő legfeljebb egy kettőskötést képviselnek, R3 oxocsoport vagy 1—4 szénatomos alkilénditiocsoport, R4 hidrogénatom, vagy delta4’6-vegyületek esetében halogénatom, mimellett az utóbbi esetben az lalfa,2alfa-helyzetben adott esetben metiléncsoport lehet, R5 hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxilcsoport, R6 oxocsoport, alfa- vagy béta-hidroxil-csoport egy hidrogénatommal vagy két hidrogénatom, vagy A9-vegyületek esetében egy hidrogénatom 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
