194906. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 21-hidroxi-20-oxo-delta 16-szteroidok előállítására
194906 tunk, majd a kapott (III) általános képletü 17-oxazolinil-szteroidot— az A és B, illetve a C gyűrű a (II) általános képletnél meghatározott (a), (c), (d) vagy (e) részképletü csoport, Rj7 adott esetben 1—4 szénatomos alkoxiesoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport — hídrólizáljuk. Mivel a 17-(2-alkoxi-3-oxazolin-4-ii)-delta16-szteroidok izolálhatok és utána hidrolizálhatók, a találmány tárgyát képezi az eljárás 21-hidroxi-20-oxo-deltal6-szteroidok előállítására oly módon is, hogy I7-(2-alkoxi-3- -oxazolin-4-il) -delta l6-szteroidokat hidrolizálunk. Megjegyezzük azonban, hogy előnyösebb, ha a két reakciót egy reaktorban, egymás után végezzük. A 17- [izociano-(aIki 1 - vagy aril-szulfoní!)-metilén]-szteroidok reakcióját aldehiddel és alkohollal bázisos reakciókörülmények között végezzük. A reakciót végezhetjük iners szerves oldószerben, amelyhez bázist adunk. Megfelelő szerves oldószerek a metilén-diklorid, kloroform, 1,2-diklór-etán, benzol, toluol, klór-benzol, dioxán, bisz(2-metoxi-etil)-éter, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy ezek keverékei. Mivel az eljárás első és második művelete elvégezhető ugyanabban a reaktorban, előnyösen olyan oldószert alkalmazunk, amelyben a hidrolízis is végrehajtható. Az alkalmazható megfelelő bázisok a fémhidroxidok és kvaterner ammonium- és foszfónium-hidroxidok, előnyösen az alkáli-hidroxidok, például a kálium-hidroxid és a kvaterner ammónium-hidroxidok, például a trietil-benzil-ammónium-hidroxid. Alkáli-al kohóiatok, például a kálium-butoxid ugyancsak használhatók. A reakciót végezhetjük 0°C és 100°C közötti, előnyösen 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten. Néha szükség lehet arra, hogy a reakciókeverékhez katalizátort adjunk kvaterner ammonium- vagy foszfóniumsó formájában. Ilyen katalizátorok például a trimetil-benzil-ammónium-halogenidek, trietil-benzil-ammónium-halogenidek, tetrabutil-ammonium - halogenidek és alkil - triaril - foszfónium-halogenidek. Alkalmazhatók még a koronaéterek, így a 15-korona-5 vagy 18-korona-6 is. Megfelelő reakciókörülmények a fázis-transzfer-körülmények is, vagyis egy szerves fázis és egy vizes fázis kétfázisú rendszere, amelyhez egy bizonyos mennyiségű fázis-transzfer-katalizátor-sót adunk. A reakciót végezhetjük 0—100°C, előnyösen 0—30°C hőmérsékleten. A fázis-transzfer-reakciókról általános áttekintést ad E.V. Dehmlov és S.S. Dehmlov: Phase Transfer Catalysis, Weinheim Chemie, 1980. című munkája. A szerves fázishoz megfelelő szerves oldószerek a metilén-diklorid, kloroform, 1,2-diklór-etán, benzol, toluol, klór-benzol és diklór-benzol. Általában valamennyi szerves oldószer használható, amely vízzel nem kevere3 dik és amelyben a szóbanforgó vegyületek oldódnak. Megfelelő vizes fázisok az alkálifém-hidroxidok vizes oldatai, például 5—50%-os lítium-hidroxid-, nátrium-hidroxid- vagy kálium-hidroxid-oldat. Megfelelő fázis-transzfer-katalizátorok a kvaterner ammonium- és foszfóniumsók és a koronaéterek, így például a trimetll-benzil-ammónium-halogenidek, trietil-benzil-ammónium-halogenidek, tetrabutil-ammónium-halogenidek, alkil-triaril-foszíónium-haiogenidek, 15-korona-5 és 18-korona-6. A formaldehidet formalin (vizes oldat), paraformaldehid vagy trioxán alakjában használjuk. Előnyös alkil-alkoholok az 1—4 szénatomos alkoholok, így a metanol, etanol és allil-alkohol. Használhatók az alkoxi-alkil-alkoholck, így a metoxi-metanol is. Általában valamennyi alkohol alkalmazható, amely a reakciót nem gátolja. Előnyös a metanol vagy etanol használata. Az oxazolinil-vegyüiet hidrolízisét a 21- -hid'oxi-20-oxo-delta16-szteroiddá végezhetjük szerves oldószerben, savas vizes oldatot használva. Megfelelő szerves oldószerek például a dietil-éter, metanol és tetrahidrofurán. Megfelelő savak a hígított erős savak, így sósav, kénsav és foszforsav, de használható az ecetsav és hangyasav is. Megfigyeltük, hogy néha nemcsak az oxazolinilcsoport hidrolizálódik, hanem a szteroidvázhoz kapcsolódó más csoportok is. Ezek a csoportok a védőcsoportok funkciójával rendelkezhetnek (v.ö. amit a védőcsoportokról írtunk az említett, egyidejűleg benyújtott bejelentésünkben). A találmány szerinti eljárást a példák szem’éltetik. A példákban a Triton B = benzil-trimetil-ammónium-hidroxid (40%-os metanolos oldat). la. példa 3-Metoxi-17-(2-metoxi-3-oxazo!in-4-il)-androszta-3,5,16-tríén 239 mg (0,5 mmól) 3-metoxi-17-[izociano- (p-metil-fenil-szulfonil)-metilén] -androszta-3,5-diént 10 ml benzolban feloldunk. Ehhez az oldathoz 0,2 ml 40%-os vizes formalin-oldatot, 0,2 ml metanolt, 15 mg benzil-trietil-ammónium-kloridot és 4 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 20°C-on 1 órán át erélyesen keverjük, benzollal extraháljuk, II-I1I aktivitású, 2 cm rétegvastagságú alumínium-oxidon szűrjük, 50 ml metilén-dikloriddal mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 170 mg (90%) metoxi-oxazolin-vegyületet kapunk. IR spektrum (tisztán): 1655, 1630 cm-1. !HMMR spektrum (CDCIS) 6: 0,8—2,7 (m), 1,0 (s, 6H), 3,27 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 4,62 (m, 2H), 5,08, 5,18 (m, 2H), 6,2 (m, 1H), 6,45 (m, 1H). A kísérletet megismételjük, de a benzil-trietil-ammónium-klorid helyett tetrabutil-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
