194904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-fenil-gonánok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194904 16 mazó szuszpenziót 4 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk, miközben az oldószer egyharmadát ledesztilláljuk. Lehűlés után az elegyet jeges vízre öntjük, a kapott emulziót celiten keresztül szűrjük és a szűrési maradékot etii-acetáttal igen alaposan mossuk. A szűrletből elválasztott szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az anyagot III. fokozatú semleges alumínium-oxidon kromatografáljuk, az eluálást hexán — etil-acetát-eleggyel végezzük. A főfrakciókból kapott anyagot hexán-etanol-elegyből kristályosítjuk és így 9,6 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -11 ß- [4-(5,5-dimetil-l,3-dioxán-2-il)-fenil] -5a-hidroxi-9-ösztrén-17-ont kapunk. A vegyület olvadáspontja: 209— 211°C. [a]p5 = +62,3° (diklór-metánban, c = = 0,510). d) 495 ml abszolút tetrahidrofuránt 0°C hőmérsékleten 30 percig acetilénnel telítünk. Ezután hozzácsepegtetünk előbb 100 ml 15%-os hexános n-butil-lítium-oldatot és ezt követően a c) pont szerint kapott ketonból 8,75 g-ot, 135 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 3,5 óra hosszat továbbkeverjük, majd kb. 2 liter jeges vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk, így 9.0 g olajos konzisztenciájú nyersterméket kapunk, melyet minden további tisztítás nélkül fel lehet használni a végtermék előállításához. 2. példa 1 lß-(4-Formil-fenil)-17ß-hidroxi-17a-( l-propinil)-4,9-ösztradién-3-on 20,1 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) - -11 ß- [4- (5,5-dimetil-l ,3-dioxán-2-il) - fenil] - -17a-(l-propinil)-9-ösztrén-5a,17ß-diolt 83 ml 70%-os vizes ecetsavval 30 percig 60°C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. A nyersterméket metilén-diklorid — diizopropil-éter-elegyből átkristályosítjuk és így 10,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 207—208°C. A kiindulási anyagot az alábbiakban leírt eljárással állítjuk elő: a) 1040 ml abszolút tetrahidrofuránt 0°C-on metil-acetilénnel telítünk (30 percig tartó bevezetés). Ezután 0—‘5°C hőmérsékleten 84,4 ml 15%-os n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá, majd a hozzáadagolás befejezése után az elegyet 15 percig keverjük és ekkor cseppenként hozzáadunk 19,4 g 3,3-(2,2- -dimetil-trimetilén-dioxi) -1 lß- [4-(5,5-dimetil-1,3-dioxán-2-il) - fenil] -5a-hidroxi-9-ösztrén-17-ont (lásd 1. példa c) pont), abszolút THF-ben oldva. A reakcióelegyet még 60 percig szobahőmérsékleten keverjük, ezután jeges vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott 20,1 g nyersterméket további tisztítás nélkül felhasználjuk a kívánt végtermék előállításához. 15 3. példa 11 ß-(4-Formil-fenil )-l 7a-hidroxi-13a-metil-17ß-( 1 -propinil) -4,9-gonadién-3-on Az 1. példában megadott reakciókörülmények között 1,1 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-1 lß- [4-(5,5-dimetil-l,3-dioxán-2-- il)-fenil] -13a-metil-17ß- (1 -propinil) -9-gonén -5a,17a-diolt 15 ml 70%-os ecetsavval reagáltatunk, 60°C-on. A nyersterméket szilikagélen, hexán — etil-acetát-eleggyel kromatografáljuk, ami után 530 mg cím szerinti amorf \együíetet kapunk. [a]£5 = +437,8° (kloroformban, c = 0,5). A kiindulási anyag előállítását az alábbiakban leírt úton-módon végezzük: a) Az 1. példa c) pontja szerint kapott ketonból 4 g-ot feloldunk 600 ml dioxánban, majd az oldatot egy kvarcüvegből készült merülőberendezésben 25°C hőmérsékleten 35 percig nagynyomású higanygőzlámpa (Phi- I ps HPK 125) segítségével besugározzuk. Ezt követően az oldószert vízsugárszivatyt/úval létesített vákuumban eltávolítjuk és a kapott olajos maradékot semleges alumínium-oxidon (Merck, III. fokozat) kromatografáljuk, melynek során eluálószerként hexán — eíil-acetát-elegyet használunk. A főfrakcióból kapott anyagnak diizopropil-éterből történő kristályosításával 2,05 g 3,3-(2,2-dimetil-trin etilén-dioxi) -11 ß- [4- (5,5-dimetil-l ,3-dioxán-2-il) -fenil] -5a-hidroxi- 13a-metil-9-gonén-17- -ont kapunk, melynek olvadáspontja: 185— 137°C. [a]»5 = +27,3° (metilén-dikloridban, c = 0,53). b) A jelen példa a) pontja szerint előállított keton 1,9 g-nyi mennyiségét metil-acetbénnel reagáltatjuk a 2. példa a) pontjában ismertetett körülmények között. A nyersterméket alumínium-oxidon, hexán — etil-acetáteleggyel kromatografáljuk, majd a főfrakcióból kapott anyagot metilén-diklorid — etil-acetát-elegyből kristályosítjuk. Ilyen módon 1,22 g 3,3- (2,2-dimetiI-trimetilén-dioxi) -11 ß- [4-(5,5-dimetiI-1,3-dioxán-2-il)-fenil] -13a-metil-17ß- (1-propinil) -9-gonén-5a, 17a-diolt kr punk, melynek olvadáspontja: 240—243°C. [a]»5 = +35,2° (metilén-dikloridban, c = 0,5). 4. példa 1 lß-(3-Formil-fenil )-17ß-hidroxi-17a-( 1- -propinil )-4,9-ösztradién-3-on 2,7 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetiIén-dioxi) -11 ß- [ 3-(5,5-dimeti 1 -l,3-dioxán-2-il)-fenil] -17a-- (!-propinil)-9-öszt+n-5a,17ß-diolt az 1. példában leírt reakciókörülmények között 30 ml 70%-os ecetsavval hasítunk. Az ilyen módon kapott nyersterméket diklór-metán — acetonelcgyből kristályosítjuk és így 1,15 g cím szerinti vegyületet kapunk, meíynek olvadáspontja: 260—262°C. [a]^5 = —60,2° (piridinben, c = 0,35). A kiindulási anyagot az alábbiakban ismertetett módon állítjuk elő: a) 500 ml diklór-metánban levő 31,7 ml 3+róm-benzaldehidből, 75 g 2,2-dimetil-pro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
