194904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-fenil-gonánok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194904 elegyével, 742 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárgás habként. 'H-NMR (CDClg) : [delta] 7,05—7,15 (4H, m, aromás); 5,79 (1H, s, H-4); 2,14 (3H, s, CHg-aromás) ; 1,91 (3H, s, -CH3OC-17-oldaI- láncban), 0,5 (3H, s, H-18). A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: a) 25 g (4-bróm-fenil) -propán-2-on-ból a 6a. példa szerinti eljárással 31 g ketált kapunk színtelen olajként a [a 4-bróm-fenil)-propán-on előállítását a SYNTESIS 1985. 654 írja le]. b) 7,2 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-5a,10a-epoxi-9(l l)-öszt^n-17ß-olböl a 6b. példa szerinti eljárással és kromatografálással 7,1 g terméket (adduktumot) kapunk színtelen habként. c) Az le. példa szerinti eljárással az Oppenauer oxidálás útján a b) pontban kapott termék 7 g-jából alumínium-oxidon hexán és etil-acetát elegyével kromatografálva 5,3 g 17-oxovegyületet kapunk. J.R. (CHC13) [cm'1]: 1740 (ötgyürüs keton). 29. példa 1 lß- [3-(2-oxo-propil)-fenil] -17ß-hidroxi-17a- ( 3-hidroxi-prop-1 (Z ) -enil )-4,9-ösztradién-3-on 2,1 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11 ß -{4- [2,2- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -propil] - -fenil}-17a- [3- (tétrahidropirán-2-il-oxi) -1 (Z) - -propenil] -9-ösztrén-5a,17p-diolt az 1. példa szerint reagáltatunk és kromatográfiás tisztítás után 895 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd habként. 'H-NMR (CDC13) : [delta] 7,05—7,2 (4H, m, H-aromás); 5,6—5,8 (3H, m, H-4) és a C-17 oldallánc olefines protonjai); 2,17 (3H, s, CH3-aromás); 0,59 (3H, s, H-18).A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: a) a 28.a példa szerint előállított keton 2.5 g-ját a 10a. példa szerinti eljárással 2,65 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -11 ß-{4- [2,2- - (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) - propil] -feni 1}-17a- [3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-1-propinil] - -9-öszt^n-5u,17ß-diollä reagáltatjuk és kromatográfiás tisztítás után fehér habként különítjük el. b) Az a) pont szerint előállított vegyület 2.5 g-ját a 10b. példa szerinti eljárással redukáljuk. 2,36 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11 ß-{4- [2,2-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) - -propil] - fenil)-1 7a- [3- (tetrahidropirán-2-il - -oxi) -1 (Z) -propenil] -9-ösztrén-5a, 1 7ß-dióit kapunk fehér habként. 30. példa 1 lß- [4-(3-oxo-butil)-fenil] -17ß-hidroxi --17a-(prop-l-inil)-4,9-ösztradién-3-on 2 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11 ß-{4- [3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -butil] - -fenil}-5a-hidroxi-9-ösztrén-17-ont a 2a. példa szerinti eljárással metil-acetilénnel reagáltatunk, ezt követően ecetsavas hidrolízisnek vetjük alá, az 1. példa szerinti eljárással, majd 29 16 kovasavgélen kromatografáljuk, 1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgás habként. M® = +68° (CHC13, c=0,515). A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: a) 50 g 4-(4-bróm-fenil)-bután-2-onból (Org.Syn. 62, 67) a 6a. példa szerinti eljárással reagáltatva 48 g kristályos ketált kapunk, kromatográfiás tisztítás és hexánból való kikristályosítás után. b) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-5a, 10a -epoxi-9( 1 l)-ösztrdn-17ß-ol 7,5 g-ját az a) példa szerint előállított ketállal reagáltatva a 6b. példa szerinti eljárás szerint, 7,8 g adduktumot kapunk színtelen habként tisztítás után. c) 7,5 g b) alatt előállított terméket az le. példa szerinti Oppenauer-oxidálással átalakítunk kromatografálással (alumínium-oxidon hexán és etil-acetát elegyével) amorf, szilárd anyagként 5,9 g 17-oxovegyületet kapunk. IR (CHC13) [cm'1]: 1745 (ötgyűrűs keton). 31. példa 1 Iß- [4-(3-oxo-butil)-fenil] -17ß-hidroxi --17a-(3-hidroxi-prop-l (Z)-enil-4,9-ösztradién-3-on 3 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11 ß-[4- [3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -butil] - -fenil}- 17a- [3-tetrahidropirán-2-il-oxi) -1 (Z) - -propenil] -9-ösztren-5a,17ß-diolt az 1. példa szerinti eljárással reagáltatunk, kromatográfiás tisztítás után 1,27 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd habként. [<*]*■= +155° (CHC13; c= 0,515). A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: a) A 30 c. példa szerint előállított keton 3,5 g-ját a 10a) példa szerinti eljárással reagáltatjuk, majd kromatografáljuk és ekkor 3,46 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-l lß-(4 - [3,3 - (2,2 - dimetil-trimetilén-dioxi) - butil] - fenil} - 17a-[3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-l-propiiíil] -9-ösztrén-5a, 17ß-diolt kapunk fehér habként. b) Az a) pont szerinti eljárással kapott vegyület 3,3 g-ját a 10b) példa szerinti eljárással redukáljuk. 3,24 g 3,3-(2,2-dimetiI-trimetilén-dioxi) -11 ß-{4- [3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -butil] -fenil}- 17a- [3- (tetrahidropirán-2-il-oxi) -1 (Z)-propenil] - 9 - ösztrén - -5a,17ß-diolt kapunk fehér habként. 32. példa 11 ß- [4-(l,l-dimetil-2-oxo-propiI)-fenil]-17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop-l (Z) --eni I ) -4,9-ö sztradién-3-on 2 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-l lß- [4-(l-ciano-l-metil-etil)-fenil]-17a- [3-(tetrahidropirán-2-il-oxi) -prop-1 (Z) -enil] -9-öszt^n-5a,17ß-diolt 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban védőgáz-atmoszférában oldunk, 0°C-ra lehűtjük és 11,4 ml hexános metil-lítium-oldattal (1,6 mól) elegyítjük. Ezen a hőmérsékleten keverjük egészen addig, amíg a vékonyrétegkromatogram a reakció befejeződését nem mutatja. A reakcióelegyet ezt kö30 5 0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
